Science解读：阿尔茨海默症新药lecanemab临床重大突破背后的5大关键问题
The following article is from 医药魔方Pro Author 白露
9月27日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合宣布，双方共同开发的阿尔茨海默症（AD）在研疗法lecanemab的III期Clarity AD临床研究取得积极结果，试验达到了主要终点和所有关键次要终点，且结果具有高度统计学意义。
Lecanemab是一种抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体，能与Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。从临床数据来看，相比于安慰剂对照组，接受lecanemab治疗的早期AD患者一年半后认知功能下降减缓27%。
值得注意的是，这是AD研究中首次明确发现药物能减缓病症。Lecanemab是卫材与渤健在AD上合作开发的第二款药物，第一款就是去年获批上市且争议不断的Aducanumab。而在Aducanumab之前，美国官员已经有近20年没有为AD药物亮过绿灯了。
有观察家表示，新的试验结果可能会给全世界数百万无药可医的患者带来希望。然而，兴奋之余，许多问题挥之不去，包括为什么当其他基于类似策略的治疗失败时这种治疗会显示出希望。多年来，研究人员一直试图针对这种疾病的一大特征：大脑中淀粉样斑块的堆积（蛋白质团块破坏神经元和其他细胞）来开发疗法。但分解或抑制这些斑块的药物并没有明显缓解症状。显然，Lecanemab是第一个做到的。
近期，Science期刊与AD领域专家讨论了lecanemab最新有希望的临床结果以及该药物和AD领域的下一步计划。涉及五大问题：
一、这项临床试验发现了什么？
Biogen和Eisai在新闻稿中分享了他们的研究结果，其中涉及1795例早期AD患者。受试者被随机分配接受lecanemab或安慰剂，每隔一周静脉滴注一次，持续18个月。主要测试是基于CDR-SB的经典痴呆量表比较两组患者之间的认知能力下降。
在这项研究中，服用lecanemab的人仍然有认知能力下降，不过进展比服用安慰剂的人慢27%。虽然差异不大，但它正在孕育希望。
Lecanemab也有副作用，最明显的是在其他抗淀粉样药物治疗中出现的某些脑异常，包括脑肿胀和小出血。神经影像学检查发现，约21%的lecanemab治疗患者和9%的安慰剂治疗患者存在这些问题。虽然这些异常通常不会产生任何症状，但约3%的lecanemab患者确实有症状。
医生们不确定患者及其家人会如何看待这种“温和”改善认知能力下降的作用。麻省总医院（MGH）的认知神经科学家Jonathan Jackson问道：“这是否意味着某位老人会好个几天，几个月，或几年？这仍然是一个悬而未决的问题。”他和其他专家无法发表明确的声明，尤其是在去年aducanemab的“熄火”之后。Jackson说：“我们都变得谨慎。我们想在得出任何重大结论之前深入研究数据。”
二、为什么这种药物达到了目标，而其他药物却失败了？
没有人确切知道答案，但存在一些理论。其中之一是lecanemab的作用与其他抗淀粉样蛋白药物略有不同。Jackson说：“当淀粉样蛋白聚集成大斑块时，一些药物试图结合或去除淀粉样蛋白。”例如，Aducanemab主要在淀粉样蛋白聚集在一起后与其结合。而Lecanemab则在早期阶段突袭，靶向“原纤维”——即将固结成斑块但尚未形成的纤维束。许多试验和其他研究的证据表明，在疾病过程中越早发现淀粉样斑块越好。Jackson 说，正是因为这个原因，我们一直对lecanemab抱有很大的希望，即使是在几年前它还处于早期开发阶段的时候。
另外，lecanemab试验的持续时间也使得检测未接受和接受试验治疗患者之间的差异变得更加容易。伦敦大学学院（UCL）英国痴呆症研究所所长Bart De Strooper表示，假设一种AD药物有效，试验时间越长，效果就越明显。事实上，渤健和卫材注意到，在12个月时，lecanemab对认知能力没有表现出有意义的影响，但在18个月后表现出来了。
三、不同的试验人群有多重要？
lecanemab试验的一个显著特点是，约25%的受试者不是黑人就是西班牙裔，这在世界临床试验中是一个相对较高的数字。而通常在这些临床试验中，边缘化群体的代表性严重不足。美国宾夕法尼亚记忆研究中心联合主任 Jason Karlawish说：“我们想人们有平等的机会接触我们的科学，但实际上往往没有”。
此外，由于研究人员了解不充分，这些人群比非西班牙裔白人患AD的风险更高。“我们想要一种对每个人都有效的药物，这就是试验多样性如此重要的另一个原因。”华盛顿大学神经学家Joy Snider说道。
对探索人类受试者研究中多样性和包容性影响的Jackson来说，新试验招募的人群为研究这种差异提供了一个机会。他解释道，黑人和西班牙裔人患痴呆症的风险可能更大，因为他们患糖尿病和心血管疾病的几率更高，这会影响到大脑。研究lecanemab在黑人和西班牙裔受试者身上的效果如何，可以为他们的疾病提供生物学见解。Jackson说：“我认为这将是我们在AD试验中第一次有机会获得足够的关于少数民族和种族的数据，以梳理出这些信息。”
四、这将对老年痴呆症领域产生什么影响？
Snider警告说，Lecanemab不是一种治愈方法，它不会使人变得更好。但她很兴奋，因为该药针对已知的疾病病理学，对患者有一定的疗效。尽管如此，科学家们表示，特别是在aducanumab试验之后，只有等这些公司发布更完整的试验数据后，他们才会感到更加放心。
其他抗淀粉样蛋白抗体正在试验中，De Strooper说，他希望看到可以口服而不是注射的小分子药物的开发。到目前为止，Lecanemab对患者的影响似乎不大，但Jackson希望新兴疗法在3年或4年内可能会对目标有更大的影响。他说：“卓越的表现可能来自研究人员学习如何建立更好、更安全的抗淀粉样蛋白疗法，以及确定谁最适合接受这些疗法。”
Snider则表示：“我仍然认为我们不能只关注淀粉样蛋白。未来的抗淀粉样蛋白治疗可能会比这一治疗有所改进，也可能不会。单用这种药物的作用有限，特别是针对已经有症状的人。治疗癌症，我们有鸡尾酒疗法。针对AD，医生需要一个类似的多样化工具包，因为炎症和其他因素也是该疾病的关键驱动因素。”
五、还有什么问题？
很多！首先，研究人员希望看到更多来自lecanemab试验的数据，这些公司表示他们计划在11月底发布这些数据。Snider想知道服用抗凝血药物的人是否更容易因lecanemab而发生脑出血，这将是一个大问题。
渤健和卫材已申请加速FDA批准。如果它被批准了，人们会对lecanemab将如何在现实世界中推广充满兴趣又夹杂些许担忧。Karlawish想要更多关于患者长期治疗状况的信息。在临床实践中，人们需要考虑药物的作用时间和治疗应该持续多长时间。此外，AD诊所是否有能力处理这样的治疗，因为这需要为许多潜在患者输液，并可能要通过成像来观察副作用。Karlawish希望看到一个跟踪接受治疗的患者的注册中心，以帮助指导面临困难选择的医生和家庭。但他表示：“我们没有足够的人力将这种药物或类似的药物投入临床实践。患者仅仅得到诊断就足够困难。”
Lecanemab目前正在有淀粉样蛋白证据的人身上进行测试（这些人通常有家族或遗传风险因素，但没有症状）。一个迫切的问题是，这种疗法是否真的能延缓痴呆症。De Strooper表示，至少在出现明显症状之前的十年，肯定有轻微的疾病迹象。防止它们恶化是另一个前沿领域。