2022 ASH | 通用型CAR-T疗法研究进展

第64届美国血液学会（ASH）年会即将在2022年12月10日至13日举办，这是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，众多创新疗法在此亮相。

嵌和抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是血液肿瘤治愈的重大突破，目前全球已有8款CAR-T产品上市，但均为自体CAR-T，具有工艺复杂、生产周期长、价格昂贵等特点，患者可及性较低。为解决这个问题，国内外很多公司开始研究通用型CAR-T，以实现其大规模生产，提高患者可及性。

根据2022 ASH年会摘要，国内北恒生物、邦耀生物，国外CRISPR Therapeutics、Caribou Biosciences等公司均带来了通用型CAR-T的最新进展。

产品：RD13-01

公司：北恒生物

靶点：CD7

适应症：R/R T-ALL/LBL

形式：壁报（1995）

RD13-01是一款基于CRISPR/Cas9编辑的同种异体CD7 CAR-T细胞疗法，由具有CD7结合单链可变片段（scFv）的CAR、4-1BB共刺激结构域、CD3ζ信号结构域、γc胞内结构域以及含有融合到CD28共刺激结构的E-钙粘蛋白EC1-EC2胞外结构域的NK抑制（NKi）配体组成。

本次在ASH年会上公布的是RD13-01治疗复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病和T细胞淋巴细胞淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）的I期临床数据。结果显示，截止2021年7月11日，在可接受评估的7名T-ALL患者和3名T-LBL患者中，输注后第28天，80%（8/10）患者的骨髓/外周血（BM/PB）达到完全缓解（CR），其中7名患者最小残留病灶（MRD）阴性。在安全性方面，9名患者出现I级细胞因子释放综合征(CRS) ，1名患者出现3级CRS。

产品：BRL-201

公司：邦耀生物

靶点：PD1/CD19

适应症：R/R B-NHL

形式：壁报（3336）

BRL-201是邦耀生物利用具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART®）开发的靶向CD19的CAR-T产品。这是世界首个靶向CD19非病毒PD1定点整合的CAR-T产品，可在不使用病毒载体的情况下，通过一步制备获得基因组定点整合的CAR-T细胞产品，具有成本低、制备时间短、工艺简单、安全性和有效性高等优点。

本次在会议上公布的是BRL-201治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的I期临床数据。结果显示，截至2022年7月19日，在可评估的21名患者中，客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解率（CR）为87.5%，中位缓解持续时间为18.6个月，中位无进展生存期为19.5个月。在安全性方面，66.7%患者出现1/2级CRS，19%患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS)，未观察到≥3级CRS或ICANS。

产品：CD30.CAR EBVST（TT11X）

公司：Tessa/贝勒医学院

靶点：CD30

适应症：CD30阳性淋巴瘤

形式：口头汇报（167）

CD30.CAR EBVST（TT11X）是由贝勒医学院和Tessa公司共同开发的一款同种异体的CD30-CAR Epstein-Bar病毒特异性T细胞(CD30-CAR EBVST)产品，安全性较高，产生免疫排斥反应和移植物抗宿主病（GVHD）的风险较小。

本次在会议上公布的是TT11X治疗CD30阳性淋巴瘤的I/II期临床数据。结果显示，在接受治疗的14名复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中，13名患者按照Lugano标准进行了评估，4名患者部分缓解（PR），中高剂量（1×10E8，4×10E8）有5名患者达到完全缓解（CR，5/10），客观缓解率（ORR）为69.2%。在安全性方面，TT11X耐受性良好，且没有出现GVHD，2名患者出现可逆的4级血细胞减少症，高剂量组有4名患者出现1级CRS，但均在未治疗的情况下痊愈。

产品：CTX110

公司：CRISPR Therapeutics

靶点：CD19

适应症：R/R LBCL

形式：壁报（4629）

CTX110是一款利用CRISPR/Cas9基因编辑技术改造的同种异体CAR-T疗法，靶向CD19抗原。本次在会议上公布的是CTX110治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的全球多中心I期临床数据。

截至2022年4月22日，34例LBCL患者被纳入研究，32名患者接受了CTX110治疗。结果显示，在DL≥3组的患者中，最佳ORR为67%，CR为41%，6个月CR为19%。在安全性方面，没有出现GVHD和输注反应，56%的患者（18/32)报告了细胞因子释放综合征(CRS)，没有≥3级的CRS。9.4%（3/32）患者报告了免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS) ，其中2例≥3级。

产品：FT819

公司：Fate Therapeutics

靶点：CD19

适应症：R/R BCL，CLL，B-ALL

形式：壁报（2000）

FT819是Fate Therapeutics开发的一款来源于诱导性多功能干细胞（iPSC）的同种异体CAR-T疗法，用于治疗CD19阳性的恶性B细胞肿瘤。它具有以下特征：采用工程化的iPSC作为细胞源，支持大量生产和off-the-shelf（现货）使用；引入1XX CAR信号结构域，增强T细胞功能并且不会耗竭；将CAR基因直接插入到TRAC基因座，更加均一地表达TCR；完全敲除TCR，预防GvHD。

本次在会议上公布的是FT819 I期研究中期分析数据。这是FT819首个临床试验，旨在评估其在复发或难治性B细胞淋巴瘤（R/R BCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中的安全性和耐受性，并确定II期临床的推荐剂量。截至2022年6月25日，12名R/R BCL患者接受治疗，并可评估安全性。结果显示，未观察到剂量限制毒性、ICANS、GVHD或药物相关≥3级的不良反应，有3名患者报告了≤2级的CRS。

产品：CB-010

公司：Caribou Biosciences

靶点：PD1/CD19

适应症：R/R B-NHL

形式：壁报（4257）

CB-010是一款利用CRISPR/Cas9基因编辑技术改造的同种异体CAR-T产品，除了表达靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）外，还敲除了免疫检查点蛋白PD-1的表达，旨在提高抗肿瘤活性的持久性。

本次在会议上公布的是CB-010在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者中的多中心I期临床数据。今年5月，Caribou公布了该研究的初步数据。结果显示，在接受初始剂量治疗的5名患者中，ORR为100%，CR为80%，还有1名患者获得了部分缓解。安全性方面，没有发现GVHD，1名患者出现1级CRS和3级ICANS。不过，CB-010在2022 EHA摘要中的数据显示（截至5月13日），后续研究中6名受试者有3名复发。

产品：ALLO-715

公司：Allogene Therapeutics（瓴路药业拥有大中华区、韩国和新加坡独家开发、生产和商业化权益）

靶点：BCMA

适应症：R/R MM

形式：壁报（2019）

ALLO-715是一款靶向BCMA的同种异体CAR-T产品，使用Cellecti技术破坏T细胞受体α恒定(TRAC) 位点和CD52基因来消除GVHD和免疫排斥的风险。

本次在会议上公布的是ALLO-715治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的I期（UNIVERSAL）扩展队列的长期随访数据。截至2022年6月22日，共有53名受试者入组，其中98%接受清淋（lymphodepletion）治疗的患者在数据截至日期前接受了ALLO-715治疗。

结果显示，未观察到GvHD和剂量限制毒性，≥3级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血、血小板计数偏低和淋巴细胞减少。52%患者出现CRS（仅有1例≥3级），11%患者出现潜在神经毒性事件（均为1/2级），56%患者发生感染（29%患者≥3级）。

早期结果已在2021年ASH会议上公布，结果如下。

产品：UniCAR-T-CD123（AVC-101 ）

公司：GEMoaB（AvenCell）

靶点：CD123

适应症：R/R AML

形式：口头汇报（979）

UniCAR-T-CD123（AVC-101）是一款模块化、通用的CAR-T产品，利用UniCAR和RevCAR技术添加TM（针对CD123抗原的特异性分子）来反复开启和关闭。与标准CAR-T细胞相比，UniCAR平台具有可控，高抗肿瘤活性和防止T细胞衰竭和免疫抑制等优势。本次在会议上以口头报告形式公布的是AVC-101治疗复发或难治性急性髓细胞白血病（R/R AML）患者的I期剂量递增研究数据。

截至2022年7月7日，共有14名AML患者接受了治疗，其中12名完成了治疗，2名因疾病进展或剂量限制毒性缩短了治疗时间。结果显示，AVC-101治疗的耐受性和安全性良好，CRS多为1/2级，仅有1名患者出现3级CRS，1名患者出现ICANS，但在停用TM后症状迅速消失。此外，观察到2名患者达到CRi，4名患者达到PR等，治疗效果和毒性与细胞或TM剂量无明显相关性。

产品：UCART123、UCARTCS1

公司：Cellectis

靶点：CD123、CS1

适应症：R/R AML、R/R MM

形式：口头汇报（981）、壁报（1833）

UCART123是Cellectis开发的一款靶向CD123的同种异体CAR-T产品，利用TALEN基因编辑技术敲除T细胞表面的TCR和HLA，同时使用慢病毒载体向T细胞中导入相应的CAR序列，从而避免GvHD和排斥反应。本次在会议上公布的是UCART123治疗复发或难治性急性髓细胞白血病（R/R AML）患者的I期AMELI-01初步临床数据。

UCARTCS1是一款基因编辑的同种异体CAR-T产品，靶向CS1。目前，该疗法正在开展I期MELANI-01临床，旨在评估UCARTCS1针对难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者的安全性、持久性和临床活性。本次在会议上公布的是UCARTCS1抗肿瘤活性的临床前数据。

产品：Azer-Cel

公司：Precision BioSciences

靶点：CD19

适应症：R/R NHL

形式：壁报（2005）

Azer-Cel（PBCAR0191）是Precision基于ARCUS技术开发的一款靶向CD19的同种异体CAR-T产品，用于接受自体CAR-T治疗后复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(R/R NHL)患者。

目前，该公司正在1/2a期临床试验中评估azer-cel在R/R NHL患者中的疗效，并将在ASH年会上公布其有效细胞剂量和功能属性。

参考来源：

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/start.htm

医药魔方读者调研问卷

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