​ASCO：那些在白介素赛道披荆斩棘的孤勇者们

信念感！也许耗费多年的建设会毁于一旦，但还是要建设；如果只有一条路不能选择，那就是放弃的路。心高志远，抗肿瘤细胞因子药物研发这条路，注定只留下信念者孤勇奋战。

自1992年FDA批准阿地白介素（IL-2）用于转移性肾癌及转移性黑色素瘤后，鲜有抗肿瘤的细胞因子药物上市。细胞因子因其功能多态性、脱靶效应、半衰期短等问题，在药物研发中被认为成药性差，在临床应用中也常被认为是“最后一招”但同时，细胞因子在驱动免疫细胞抗肿瘤活性方面表现突出，在解决肿瘤免疫耐药问题方面潜力巨大。

“天然的细胞因子似乎不能直接成为好的药物，但结合工程设计，可能会为开发疗效更强、安全性更高的工程化细胞因子打开大门。”斯坦福大学的分子生物学家Chris Garcia说。无论PEG化学偶联、HSA/Fc融合载体、基因位点突变等工程改造，均将提高细胞因子的成药及治疗潜力。因此，自BEMPEG 在2017年SITC会议上横空出世以来，行业为之疯狂起来。一时间拥有PD-L/1或CD38相关肿瘤免疫治疗产品的药企们，几乎人手一支细胞因子管线，而BEMPEG与Nivolumab联合疗法也获得FDA授予的突破性疗法资格，BEMPEG成为十大最令人期待药物之一。

细胞因子管线及交易估值（未穷尽）

5年后，还是BEMPEG，这个耗资36亿美元研发费用的超级细胞因子管线，因II/III期PFS和ORR数据未达临床终点，其与Nivolumab联用的所有临床试验被宣告终止。同年，SAR444245也因疗效欠佳被叫停当前临床试验。自此，工程修饰的超级细胞因子们逐渐淡出视野，有甚者退避三尺。

剂量！剂量！剂量！两支PEG修饰的偏向型细胞因子管线均未显示明显的Treg扩增效应，那么给药窗口剂量看似是目前悬而未决的关键因素。扫描2023年ASCO报告摘要，我们发现仍然有几家biotech奋战在抗肿瘤细胞因子赛道上，并以目前尚佳的临床数据及试验剂量继续推进研究，其中重点管线及研发进展小结如下。

• 管线1：ANV419，选择性IL-2Rβγ靶向抗体IL-2融合蛋白
• 公司：Anveon
• 适应症：不可切除或转移性皮肤黑色素瘤

1/2期临床试验（NCT 04855929）采用ANV419单药给药（108 µg/kg or 243 µg/kg）及后续与pembrolizumab（200 mg）或ipilimumab（3 mg/kg）联用给药。1期临床数据显示，ANV419在高剂量下具有良好的耐受性和安全性，具有出色的CD8+T细胞及NK细胞激活功能。在剂量≥108 µg/kg时，单药即可实现66%的疾病控制率（9例SD，1例PR）。涉及130名患者的后续研究（NCT05578872）将进一步验证ANV419单药及与PD-1/CTLA-4联用的安全性及有效性，预计单药有效性数据将于2024年一季度公布。

• 管线2：AVB-001，LOCOcyte平台递送的自由重组人IL-2
• 公司：Avenge Bio
• 适应症：难治性卵巢癌

通过LOCOcyte递送平台（藻蛋白酸盐胶囊）定向递送自由重组人IL-2至局部肿瘤环境，以拓宽治疗窗口。1/2期临床试验（NCT05538624）中，剂量递增试验评估了AVB-001在剂量递增队列中腹腔注射的安全性、耐受性及初步疗效。在第一部分中使用4种爬坡剂量，0.6、1.2、2.4、3.6 µg hIL2/kg/d，AVB-001的耐受性良好，未观察到剂量限制毒性、靶向或脱靶毒性等。第二部分将入组20名患者，使用推荐剂量给药，以进一步验证初步疗效。

• 管线3：AU-007，首个计算机设计的偏向性IL-2抗体
• 公司：Aulos Bioscience
• 适应症：实体瘤

阻断IL-2与Treg CD25（IL-2Rα）结合，阻止Treg扩增并激活效应T细胞及NK细胞对肿瘤的杀伤效应。1/2期临床试验（NCT05267626）中，1A臂（0.5、1.5、4.5 mg/kg，单药Q2W静脉注射）已入组9例患者，数据显示AU-007耐受性良好，未观察到剂量限制毒性，3例患者出现1级不良反应。7例患者PD数据表明Treg及嗜酸性粒细胞减少。同时，有2例患者因疾病进展退出试验。

• 管线4：TransCon IL-2 β/γ，持续释放IL-2Rβ/γ选择性IL-2类似物的新型长效前体药物
• 公司：Ascendis Pharma
• 适应症：晚期实体瘤

1/2期临床试验（NCT05081609）中，采用TransCon IL-2 β/γ单药Q3W静脉给药（18/27例，DL1-4）、与pembrolizumab联用Q3W静脉给药（9/27例，DL1-2）。其中26%患者发生细胞因子风暴（CRS），在DL4出现了3级CRS。观察TransCon IL-2 β/γ 半衰期为35小时。PD数据显示细胞毒性效应细胞持续活化，Treg弱扩增且嗜酸性粒细胞保持较低数量。同时，1例膀胱癌患者达>32周疾病稳定。

当前公示的4支管线研究中，ANV419临床数据颇为亮眼，按进度推算也将最先冲出重围。ASCO之余，我们也翻阅了抗肿瘤细胞因子赛道上，国内创新药企/biotech主导的临床研究情况，其中志道生物的LTC004跃然纸上。

在BEMPEG时代关注过IL领域的人们想必听说过，国内PD-1领跑者之一的君实生物最先引进的那支IL-2管线LTC002即出自志道生物之手。而LTC004为此后由志道生物独立开发的新一代抗肿瘤细胞因子I类创新药，2022年及2023年在中美两国均已获得IND，其在中国的临床试验正在推进剂量递增试验（CTR20222514）。临床前研究表明，相对于传统的抗肿瘤细胞因子类药物，LTC004具备更低毒性和更大的治疗窗口，解决了细胞因子类药物因毒性较大造成临床给药窗口狭窄的问题。LTC004在多种动物模型中展现出优异的肿瘤抑制效果，且与常规的免疫治疗手段，如PD-1/PD-L1抗体等具备协同效应。

除LTC004外，志道生物也布局了众多抗肿瘤细胞因子早研管线，包含IL-21、IL-15及IO-Cytokine融合蛋白等，并均已进入pre-IND阶段。其中在IL-15赛道，国内还有两支管线值得持续关注，博际生物BJ-001和恒瑞医药SHR-1501，前者FDA获批IND推进P1，后者除国内膀胱癌临床试验外，已在多国推动与自研PD-L1管线联用的P1/2临床研究。

至此，我们也完成了ASCO 2023抗肿瘤细胞因子管线的研究进展，论其输赢为时尚早。世界上总有一些人在别处畅想着、不屈不挠地努力着。让我们拭目以那些孤勇者们的成果，早日填补抗肿瘤细胞因子治疗领域的临床空白，不论单药或联用，祝福成功。

▌关于志道

志道生物成立于2014年，是一家聚焦新型蛋白质药物研发的高新技术企业与生物技术研发机构。其核心科研团队由具多年海外经历及大型跨国生物制药企业研究经验的科学家组成。

公司通过自主搭建的国际领先蛋白工程学改造平台、蛋白药物分子超高通量筛选平台和定向蛋白变复性技术等一系列领先的技术平台，高效实现新型蛋白质药物分子设计、筛选、纯化及药物剂型开发、定点偶联等开发工作，具有成本领先优势。目前，志道生物依托于自主强大的变复性技术，以先进的蛋白质工程学设计理念为加持，创新开发出了多个具有自主知识产权的重组蛋白类药物管线，并积极推进临床研究。其管线涵盖新型抗肿瘤药物，罕见病，代谢类疾病，自身免疫类疾病和感染类疾病等。

志道生物的蛋白质技术平台在满足自主开发项目需求的同时，还可对外开展创新药物项目转让、CRO/CDMO和高值蛋白质产品生产等业务。现已与君实生物、通化东宝、翰森制药、齐鲁制药和琅钰集团等多家国内头部医药公司合作，累计发明专利申请量超过30项。公司在蛋白质药物研发科研领域的不断开拓创新，先后荣获“国家高新技术企业”、“国家颠覆性创新奖”、“中关村高新技术企业”认定。实验室通过ISO9001:2008质量体系认证。公司开发的多个项目进行了国内专利或PCT发明专利申请。

志于生命科技志道。志道致力于生命科学领域的蛋白质科学研究，基于优秀的科学家团队和领先的研发平台, 通过创新，填补治疗空白，延续患者生命，提高生命质量。志道人的使命是替患者寻找希望，为医者开拓新路。