靶向调节性T细胞的自身免疫性疾病治疗
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自身免疫性疾病中的调节性T细胞亚型
自身免疫性疾病中，调节性T细胞的表型可能发生改变，或者发生调节性T细胞的缺失。因而非常多的研究集中在自身免疫性疾病中调节性T细胞的比例及表型变化。然而即使是调剂行T细胞比例变化，已有的研究结果也不一致，比如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）中，调节性T细胞的有增多，有减少，有不变。很大程度的原因是特异性标志物的不确定性，比如从简单的CD4+CD25+，到一系列标志物包括CD25,CD45RA, FOXP3, CD127, and Helios。同样的标志物，对健康志愿者的样本评价是准确的，但是对于自身免疫性疾病，可能标志物会发生改变，从而评价就不准确了。比如在SLE中发现大量CD25lo/- Foxp3+，使用CD25或者FOXP3会产生不同的比率。有人把调节性T细胞大致分为三类：Fr. I CD45RA+CD25/FOXP3lo naïve Tregs, Fr. II CD45RA-CD25/FOXP3hi effector Tregs 和Fr. III CD45RA-CD25/FOXP3lo cells. SLE病人FrII细胞下降，Fr.III细胞数量增多。使用多种标记对Treg进行定义，在RA病人，循环Treg下降，但是总数量没有明显变化。
自身免疫性疾病需要充分考虑Treg的异质性，但是有限的marker会引起对于Treg异质性的误解。
自身免疫性疾病中一部分Treg亚群，表达趋化因子的受体。小鼠条件去除STAT3导致Th-17样调节性T细胞的丢失，会导致肾小球肾炎和SLE病理变化增强。同样地，在人类肾小球肾炎患者的肾脏中存在CCR6表达Treg细胞，而stat 3基因的显性阴性突变导致其缺失，提示这些Treg细胞依赖的stat 3依赖信号通路形成。接种疫苗后或者干燥综合征的患者，表达CCR5的Tfr细胞增加出现，是抗体将要产生的marker。在RA病人，Tfr增加或者Tfr/Tfh比例增加，与稳定的疾病和自身抗体水平降低有关，而活动性疾病增加了Tfr的数量，但tfh/tfr的比值没有失衡。如前所述，Tfr存在于FrI和FrIII的健康献血者，但在RA病人，它们变得更活跃存在与FrII。
对于调节性T细胞，必需全面分析其表型，功能，数量，比例等，才能充分理解Treg在自身免疫性疾病中的作用，这对于自身免疫性疾病的靶向治疗极其重要。
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靶向调节性T细胞的自身免疫性疾病治疗
扩增Treg细胞或增强其抑制功能的疗法是治疗自身免疫性疾病的重要方法。由于其表达高亲和力的IL-2受体，Treg细胞对IL-2的变化非常敏感。在糖尿病NOD小鼠和人多发性硬化症的EAE模型中，注射IL-2被证明是一种有效的诱导体内扩增Treg细胞和预防自身免疫的方法。在人体，使用低剂量的IL-2来扩展Treg细胞，同时避免在nk细胞或效应T细胞上产生IL-2的并发症。这一方法已被证明能成功地扩展T1D、斑秃和丙型肝炎所致血管炎患者的Treg细胞。虽然这种低剂量的IL-2治疗在一定程度上是有效的，但更精细的方法可能是专门针对Treg细胞的IL-2。例如，抗IL-2抗体与IL-2结合产生的IL-2复合物增强了体内稳定性。使用特殊的抗IL-2克隆来阻断IL-2β-链的结合位点，可以将IL-2复合物靶向到Treg细胞，因为与大多数其他免疫细胞不同，它们依赖于IL-2α（CD 25)来与IL-2结合。这种策略可以在小鼠和人Treg细胞体外优先扩增Treg细胞，并具有很大的应用前景。
另一种方法是以Treg为基础的自身免疫性疾病的细胞治疗：即从患者中纯化循环的Treg细胞，在体外扩增它们，并将它们转移回患者。可以将Treg细胞扩大500至2000倍，允许从有限数量的血液中产生大量Treg细胞。这是通过使用TCR和cd28共刺激来扩增,FCAs或磁性珠纯化Treg细胞来实现的，这种共同刺激是通过抗体包被珠或人工抗原提呈细胞,且在在IL-2存在下，传递信号的。移植的Treg细胞在受体中至少持续了一年，第一阶段自体Treg细胞移植试验已经证明这种方法在T1D或GVHD患者中是可行和安全的。目前，这些方案依赖于广泛的多克隆或抗原特异性扩增未分化的Treg细胞。一种可能的替代方法是最初纯化Treg亚群，如TFR或CXCR 3 Th1样Treg细胞，并将其扩增，分别用于对Tfh或Th1驱动的自身免疫进行更具体的控制。这种有针对性的方法是否有效，还是让Treg细胞尽可能保持未分化状态，以便在体内转移后保持最大的灵活性，对多种刺激作出反应，还有待观察。
利用自然存在的Treg细胞进行细胞治疗的一个问题是，Treg细胞的纯化和扩增受到人体血液相对缺乏和体外扩张速度缓慢的限制。为了绕过这些问题，可以利用Tconv转化为Ptreg细胞。
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IL-2相关大分子药物及细胞治疗案例
用于治疗自身免疫性疾病的IL-2相关生物大分子药物
Amgen的IL-2Fc融合蛋白，AMG592用于系统性红斑狼疮SLE，2018年4月10日进入Phase1b PhaseIIa，临床研究编号：NCT03451422
Facet Biotech公司的Daclizumab用于哮喘
MDNAF的MDNA209是作用于IL-2Rβ的拮抗剂，目前正在进行自体免疫病的临床前试验。
Biogen的Zinbryta为作用于IL-2Rα的单克隆抗体，可抑制活化的T细胞的增殖，从而抑制免疫反应。1997年获批肾移植排斥的治疗
Novartis的Simulect同为作用于IL-2Rα的单克隆抗体，1998年获批肾移植排斥的治疗
部分细胞治疗
用于自身免疫肝病，糖尿病，红斑狼疮等
南京医科大学，调节性T细胞（CD4(cluster of differentiation)+CD25+CD127-）治疗自身免疫性肝病，NCT02704338
National Institute of Allergy and Infectious Diseases，Autologous Polyclonal Tregs for Lupus，NCT02428309
University of California, San Francisco，T1DM Immunotherapy Using CD4+CD127lo/-CD25+ Polyclonal Tregs (Treg)，NCT01210664
湘雅二院，Safety and Efficacy of Umbilical Cord Blood Regulatory T Cells Plus Liraglutide on Autoimmune Diabetes，NCT03011021
Northwestern University ，Use of Erythropoietin to Expand Regulatory T Cells in Autoimmune Liver Disease，NCT03842254
Jeffrey Bluestone ，T1DM Immunotherapy Using Polyclonal Tregs + IL-2 (TILT)，NCT02772679
Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust ，Adaptive Study of IL-2 Dose Frequency on Regulatory T Cells in Type 1 Diabetes (DILfrequency)，NCT02265809
部分参考文献：
Hippen, Sci. Transl. Med.,2011
Liu, CArthritis Rheumatol. 2018
Wing,Proc.Natl. Acad.Sci. USA,2017
Immunity 50, February 19, 2019
一个纯粹的免疫学空间
喵语一则：
三百六十度的角度，
和三百六十种的认知
就是对世界最好的解释。
此长彼短,
东西南北都是方向，
上下左右都是位置…
百家争鸣.....