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--------什么是T细胞耗竭?--------急性感染和疫苗接种后,T细胞向效应T细胞(Teff)和记忆T细胞(Tmem)分化。慢性感染和癌症病人,T细胞受到抗原持续刺激,细胞记忆不能有效地发育分化,T细胞变得精疲力竭,称之为T细胞耗竭(Tex)。Tex细胞在功能上有别于Teff和Tmem,其特点是效应功能丧失,抑制性受体(IRS)表达增高且持续,表观遗传和转录谱改变,代谢方式改变。T细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。--------T细胞耗竭的特征--------效应功能累进式丧失细胞因子产生缺陷,早期:IL-2和TNF产生缺陷。衰竭期:IFN-γ产生缺陷。可能保留产生趋化因子的能力,包括MIP-1α,MIP-1β,和RANTES等。一般来说,Tex细胞效应功能丧失因疾病而异,与病原体负荷、病原体复制模式和位置、抗原表达以及炎症环境等有关。对稳态细胞因子的反应性改变Tmem细胞的一个关键特性:通过细胞因子IL-7和IL-15,以不依赖抗原的方式,维持细胞的功能及稳态自我更新。在慢性感染过程中,病毒特异性的Tex细胞,由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信号通路的缺陷,无法通过IL-7和IL-15介导稳态自我更新。Tex细胞增殖是通过持续的抗原信号来维持的。但Tex细胞会失去对额外增殖信号的反应能力,并且对未来的相同抗原刺激没有反应,导致记忆稳态的丧失,也是人类Tex细胞的一个特征。持续表达抑制性受体(免疫检查点抑制剂作用基础)Tex细胞的一个关键特征是多IRS的增加和持续表达。免疫检查点抑制剂可以部分地逆转T细胞耗竭。近些年,越来越多的抑制性受体被发现,见下表:抑制性受体,在Teff有短暂表达,以确保在其发挥完作用后,功能被抑制,维持免疫稳态,避免自身免疫性疾病。在许多慢性感染和癌症中,多个IRS的共同表达是Tex细胞的共同特征,因而联合靶向是目前治疗癌症的主要临床治疗策略。代谢改变代谢可塑性是淋巴细胞的一个主要特征,随激活和环境而变化。急性感染期间,CD8T细胞线粒体氧化磷酸化从静止状态转化到糖酵解,以满足活化的Teff细胞所需的能量。Tex细胞的转录图谱显示代谢失调。在体外,PD-1交联减弱PI3K、Akt和mTOR信号,直接影响代谢途径,包括抑制糖酵解。在体内,发育中的Tex细胞表现出代谢紊乱,包括抑制细胞呼吸、降低葡萄糖摄取和线粒体能量失调。PD-1阻断可以恢复合成代谢,增强葡萄糖摄取,导致肿瘤微环境中葡萄糖的增加。细胞转录和表观遗传学改变与Teff和TMEM细胞相比,Tex细胞现在被认为有一个独特的转录程序。基因表达的变化包括编码IRS,转录因子,控制TCR信号通路、共刺激和细胞因子信号以及细胞代谢。Laura