机体衰老是由身体的大多数细胞、组织或器官的逐渐老化引起的，免疫系统也不例外。免疫系统的失调和恶化，即所谓的“免疫衰老”，使老年人对新病原体感染、自身免疫以及慢性非免疫性疾病（包括心血管和神经退行性疾病、癌症和2型糖尿病）抵抗力减弱。T细胞和B细胞衰老表型免疫细胞衰老机制随着步入老年，人体对感染、恶性肿瘤和疫苗接种的免疫反应受损，并伴随着慢性低度炎症，一起称为免疫衰老。免疫衰老的分子和细胞机制，大多是未知的。1.

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铸品质担当之脊大会时间丨2023年5月12-13日大会地点丨北京朝阳悠唐皇冠假日酒店大会规模丨1800人主办单位丨佰傲谷BioValley协办单位丨金斯瑞蓬勃生物战略合作丨可瑞生物

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源深可望流之远，生物医药行业的底层逻辑未曾发生改变，国产崛起的大势锐不可当。基于创新驱动发展的初心，本土创新药企业如何在内卷的环境中更好地活下去？如何率先突破“同质化陷阱”？如何积极地面向未来，思考可持续的创新？由甲贝医药主办的Bio-ONE

1.胸腺退化在衰老过程中，免疫系统最明显的变化之一是胸腺的退化。胸腺是负责产生高度多态性T细胞库的主要器官。胸腺的退化始于儿童时期，并在人类的青春期达到顶峰。在小鼠中，胸腺的退化似乎更为缓慢，有证据表明胸腺在老年小鼠中可以发挥作用。（*小鼠还是和人体有差异，做模型要考虑在内)。胸腺退化引起的后果外周的初始T细胞的减少记忆T细胞代偿性克隆扩增外周T细胞库多样性降低可塑性降低耗竭及细胞毒性降低引起胸腺退化的因素性类固醇水平的增加和生长因子的产生的减少，如生长激素、胰岛素样生长因子-1和角质形成细胞生长因子(KGF)，有助于胸腺退化。手术或化疗导致性类固醇的消除，诱导了免疫系统的恢复。身体压力、感染、肥胖、怀孕和抗肿瘤治疗会加速胸腺退化。外源性给予IL-6家族的细胞因子（如LIF、OSM和IL-6本身)或注射合成双链pIC（polyinosinic:polycytidylic

mitoxantrone），DNA损伤（cyclophosphamide，oxaliplatin），PARP抑制剂，有丝分裂毒物（docetaxel

NK细胞介导的毒性。但是最终临床治疗和传统IL-2比较，没有改善。BAY50-4798结构及作用（文献14）NKTR-214NKTR-214是由美国Nektar公司开发的一种针对CD122

基因突变导致不受控制的细胞生长，增殖，死亡，是癌症的一个重要表现。基因突变产生了大量的新生抗原，触发抗肿瘤的先天免疫和适应性免疫。经典理论认为针对肿瘤新生抗原的适应性免疫发生在次级淋巴器官（secondary

doi：10.1038/s43018-020-00133-0

长期慢性炎症是恶性肿瘤的标志，化学，物理，感染等引起的慢性炎症也是致癌的危险因素。肿瘤微环境中细胞因子引起的炎症反应具有很强的抗肿瘤作用（比如IL-2被用于抗肿瘤免疫），但是有更强的促进肿瘤生长，进展和抑制免疫功能的作用（炎症的双刃剑）。生理状态下IL-8/CXCL8基本测不到，但是在炎症环境下，受到TNF-α，IL-1β等作用，会迅速升高。IL-8结合受体CXCR1和CXCR2，通过一系列机制，促进肿瘤生长，进展，转移，耐药。IL-8与肿瘤IL-8介导肿瘤进展（文献2）直接作用参与肿瘤可塑性诱导肿瘤细胞向间充质表型转换，间充质化的肿瘤细胞也会分泌IL-8间充质化的肿瘤细胞，迁移和浸润能力增强诱导上皮细胞间充质转换（EMT）促进肿瘤细胞干细胞化介导肿瘤耐药IL-8

Mar;19(3):170-183.Pengo,

<u>Immunology</u>

--------什么是T细胞耗竭？--------急性感染和疫苗接种后，T细胞向效应T细胞（Teff）和记忆T细胞（Tmem）分化。慢性感染和癌症病人，T细胞受到抗原持续刺激，细胞记忆不能有效地发育分化，T细胞变得精疲力竭，称之为T细胞耗竭（Tex）。Tex细胞在功能上有别于Teff和Tmem，其特点是效应功能丧失，抑制性受体(IRS)表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变。T细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。--------T细胞耗竭的特征--------效应功能累进式丧失细胞因子产生缺陷，早期：IL-2和TNF产生缺陷。衰竭期：IFN-γ产生缺陷。可能保留产生趋化因子的能力，包括MIP-1α，MIP-1β，和RANTES等。一般来说，Tex细胞效应功能丧失因疾病而异，与病原体负荷、病原体复制模式和位置、抗原表达以及炎症环境等有关。对稳态细胞因子的反应性改变Tmem细胞的一个关键特性：通过细胞因子IL-7和IL-15，以不依赖抗原的方式，维持细胞的功能及稳态自我更新。在慢性感染过程中，病毒特异性的Tex细胞，由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信号通路的缺陷，无法通过IL-7和IL-15介导稳态自我更新。Tex细胞增殖是通过持续的抗原信号来维持的。但Tex细胞会失去对额外增殖信号的反应能力，并且对未来的相同抗原刺激没有反应，导致记忆稳态的丧失，也是人类Tex细胞的一个特征。持续表达抑制性受体（免疫检查点抑制剂作用基础）Tex细胞的一个关键特征是多IRS的增加和持续表达。免疫检查点抑制剂可以部分地逆转T细胞耗竭。近些年，越来越多的抑制性受体被发现，见下表：抑制性受体，在Teff有短暂表达，以确保在其发挥完作用后，功能被抑制，维持免疫稳态，避免自身免疫性疾病。在许多慢性感染和癌症中，多个IRS的共同表达是Tex细胞的共同特征，因而联合靶向是目前治疗癌症的主要临床治疗策略。代谢改变代谢可塑性是淋巴细胞的一个主要特征，随激活和环境而变化。急性感染期间，CD8T细胞线粒体氧化磷酸化从静止状态转化到糖酵解，以满足活化的Teff细胞所需的能量。Tex细胞的转录图谱显示代谢失调。在体外，PD-1交联减弱PI3K、Akt和mTOR信号，直接影响代谢途径，包括抑制糖酵解。在体内，发育中的Tex细胞表现出代谢紊乱，包括抑制细胞呼吸、降低葡萄糖摄取和线粒体能量失调。PD-1阻断可以恢复合成代谢，增强葡萄糖摄取，导致肿瘤微环境中葡萄糖的增加。细胞转录和表观遗传学改变与Teff和TMEM细胞相比，Tex细胞现在被认为有一个独特的转录程序。基因表达的变化包括编码IRS，转录因子，控制TCR信号通路、共刺激和细胞因子信号以及细胞代谢。Laura

在1973年，IL-6被发现，最早认为是T细胞分泌的可溶性因子，对B细胞产生抗体起重要作用。40多年来，IL-6被发现参与健康人体免疫调节及疾病的发生发展。IL-6/IL-6R单抗，广泛应用于类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、大动脉炎，以及卡塞尔曼病和细胞因子释放综合征，包括最近的COVID-19。@IL-6发现及药物开发简史@疾病中的IL-6信号通路及病理机制IL-6参与多种生物学事件，如滑膜炎症、免疫反应、造血和急性期反应。IL-6与IL-6受体(IL-6R)和糖蛋白130(GP130)结合形成六聚体复合物。膜结合的IL-6R形成的六聚体复合物触发经典信号通路，可溶性IL-6R形成六聚体复合物触发反式信号通路。细胞内信号通路包括Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)通路。靶向IL-6或者IL-6R的抑制剂，阻断IL-6与IL-6R结合。靶向JAK的抑制剂，则在胞内阻断信号的传导。IL-6产生局部炎症和全身炎症。IL-6参与了类风湿关节炎、系统性幼年特发性关节炎(SGA)、卡塞尔曼病、巨细胞动脉炎、大动脉炎和细胞因子释放综合征等炎症性发病。抗IL-6R治疗可减轻各种症状，如发热、疲劳、疼痛、关节破坏、贫血等。@IL-6/IL-6R抗体药物@Jak抑制剂Ruxolitinib

IL-1家族分类IL-1家族由抗炎和促炎细胞因子，根据共有受体或共受体结合分为三个亚家族：IL-1、IL-18和IL-36。IL-1亚家族包含：IL-1α，IL-1β，IL-33，结合共受体IL-1R3IL-18亚家族包含：IL-18，IL-37结合共受体IL-1R5（也称之为：IL-18Rα）IL-36亚家族包含：IL-36α,

γδT细胞（兼具天然免疫和适应性免疫）T细胞对多种病原体以及对癌细胞的反应，都是通过个体αβ或γδT细胞受体的多样性来介导的。虽然αβ和γδT细胞起源于胸腺前体细胞，但这两个亚群的生物学作用和分子机制有很大的不同。αβT细胞的活化依赖于来自蛋白质的肽的表达，这些肽在细胞中表达，然后呈现在特定的HLA分子中。因为每个个体HLA不同，是移植排斥的基础，因而不同个体间免疫细胞回输，需要克服HLA的影响。相反，大多数情况下，γδT细胞并不依赖于对经典HLA分子的识别。γδT细胞免疫系统更容易在个体间传递。由于γδT细胞迅速识别机体变化，γδT细胞被认为部分属于免疫防御的第一道防线(先天免疫系统)，但它们也有可能产生免疫记忆，因此也具有部分适应性。γδT细胞的抗肿瘤作用通常与其产生IFNγ和TNF有关，但研究也报道了产生IL-17的γδT细胞，这些免疫细胞表现出一种独特的表型，其特征是通过细胞毒性颗粒释放清除肿瘤细胞，IL-15依赖于细胞的转化和NK1.1(一种通常在自然杀伤(NK)细胞上表达的标记)、胶原结合分子CD49a和粘附分子CD

<u>Immunology</u>，https://doi.org/10.1038/s41577-019-0180-1

什么是T细胞耗竭？与急性感染和疫苗接种后，效应T细胞（Teff）和记忆T细胞（Tmem）细胞的发育不同，在抗原持续刺激的慢性感染和癌症期间，T细胞记忆不能有效地发展，T细胞变得精疲力竭，称之为T细胞耗竭（Tex）。Tex细胞在功能上有别于Teff和Tmem细胞，其特点是效应功能丧失，抑制性受体(IRS)表达增高和持续，表观和转录谱改变，代谢方式不同，不能过渡到Tmem细胞的静息、不依赖抗原的状态。T细胞衰竭发生在许多其他慢性病毒感染中，包括HIV、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和其他持续感染以及自身免疫性疾病。耗竭的T细胞从KRLG-1loCD127hi

“可被T细胞靶向的肿瘤新生抗原，与免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应呈正相关性。认识肿瘤新生抗原的产生机制，并通过特定的模型或者算法找到可被MHC识别，并呈递给T细胞识别受体TCR，是解决免疫检查点抑制剂耐药的重要途径”01—肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂T细胞通过T细胞表面受体的连接来识别多肽抗原并被激活。T细胞激活需要两个信号。信号1：是由主要组织相容性复合物(MHC)呈现的抗原免疫原肽与异二聚体T细胞受体(TCR)结合而产生的。信号2：也称为共刺激信号，是通过将T细胞共刺激表面受体CD

01—自身免疫性疾病中的调节性T细胞亚型自身免疫性疾病中，调节性T细胞的表型可能发生改变，或者发生调节性T细胞的缺失。因而非常多的研究集中在自身免疫性疾病中调节性T细胞的比例及表型变化。然而即使是调剂行T细胞比例变化，已有的研究结果也不一致，比如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）中，调节性T细胞的有增多，有减少，有不变。很大程度的原因是特异性标志物的不确定性，比如从简单的CD4+CD25+，到一系列标志物包括CD25,CD45RA,