肿瘤新生抗原与免疫检查点药物响应

“可被T细胞靶向的肿瘤新生抗原，与免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应呈正相关性。认识肿瘤新生抗原的产生机制，并通过特定的模型或者算法找到可被MHC识别，并呈递给T细胞识别受体TCR，是解决免疫检查点抑制剂耐药的重要途径”

01

—

肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂

T细胞通过T细胞表面受体的连接来识别多肽抗原并被激活。T细胞激活需要两个信号。信号1：是由主要组织相容性复合物(MHC)呈现的抗原免疫原肽与异二聚体T细胞受体(TCR)结合而产生的。信号2：也称为共刺激信号，是通过将T细胞共刺激表面受体CD 28与其配体CD 80(又称B7-1)或CD 86(又称B7-2)连接到专业抗原提呈细胞(APC)表面。T细胞一旦激活，就开始表达细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTL A4)和程序性细胞死亡1(PD1)等共抑制细胞表面受体。与CD 28类似，CTL A4与CD 80和CD 86结合，但亲和力显著提高。CTL A4与CD 80或CD 86抑制剂阻断共刺激(信号2)，阻止T细胞持续活化.阻断CTL A4-CD 80或CTLA4-CD 86相互作用，可促进次级淋巴器官中T细胞的活化。PD1与其配体PD1的结合抑制了TCR下游的信号传递，从而阻断信号1。PD-L1常在肿瘤或肿瘤微环境中表达。因此，PD1靶向或PDL 1靶向抗体治疗药物可以使肿瘤部位耗尽的T细胞恢复活力。

02

—

肿瘤新生抗原与免疫识别

肿瘤突变负荷（TMB）升高会增加产生免疫原性肿瘤新生抗原的机会。因此，相比TMB，真正的新抗原负荷，即T细胞实际靶向突变的数量，可能与免疫检查点抑制剂（ICI）反应的关系更强。这就提出了一个关键科学问题：如何从基因组数据中最好地识别出免疫原性肿瘤抗原。传统上，计算新抗原预测的重点是与MHCs结合的肽，其基础是锚定残基身份(通常是非限制性MHC-I肽的位置2和9)。然而，该方法测定的新抗原负荷在预测免疫检查点抑制剂（ICI）反应或存活方面一般不优于TMB，而这些预测在功能检测中的阳性预测值很低。因此，除了MHC结合亲和力以外，从功能定义新抗原非常重要。

肿瘤抗原的一个关键特征可能只是它是否存在于肿瘤内的多数细胞或少数细胞中。在大多数情况下，肿瘤以逐步进化的方式发展，从而创造了克隆层级。由于适应性免疫系统的高度特异性，必须在细胞内存在一种免疫原性新抗原，以使该细胞被T细胞反应所靶向和消除。因此，推测克隆性突变(或同质性肿瘤)产生的新抗原可能比来自亚克隆突变(或异质性肿瘤)的新抗原引起更有效的肿瘤免疫应答，因此，瘤内异质性(ITH)可能影响对ICIS的应答。一个关键的问题是亚克隆新抗原是否是肿瘤可进化性的指标；如果是这样的话，这将表明高ITH的肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）反应不佳的原因之一是它们可能包含多种免疫逃避机制。

免疫检查点抑制剂（ICI）反应预测是肽-MHC复合物被T细胞受体(TCR)识别和结合的可能性。事实上，至少有两个影响肽免疫原性的生物物理结合事件：肽-MHC结合和TCR识别肽-MHC复合物。目前的预测算法没有考虑TCR识别潜力，因此可能高估了真实的新抗原负担。

由于TCR序列具有巨大的个体内和个体间的多样性，因此预测TCR与肽-MHC复合物的结合是非常困难的。即：什么特点构成了突变肽的“非自我性”？解决这一问题的一种方法：相对于MHC结合的锚点位置的点突变对免疫原性的影响。产生新的MHC结合位点的突变一般来说可能更具有免疫原性，因为它们使MHC呈现出以前免疫系统“看不见”的自我蛋白质组区域。在实验中，这种新抗原可以通过评估野生型肽与突变肽的MHC结合亲和力(半数最大抑制浓度(IC 50)来区分，这是一种差分失重指数(DAI)。较高的DAI值表明，与野生型序列相比，突变显着地增加了肽-MHC结合，而低DAI表明MHC结合亲和力不变或降低。

另一种新抗原异质性的评估方法是，基于与免疫表位数据库(IEDB)中，经实验验证免疫原与微生物表位的序列同源性。考虑到宿主-病原体竞争对TCR基因loci 的选择压力，以及TCRs在其同源表位中能够耐受相当大的氨基酸替代，推测类似微生物序列的多肽可能有更高的可能性被进化构建的TCR表位，并被检测为非我。建立了肿瘤克隆性、DAI和微生物表位同源性三要素的新抗原适应度模型，并将其量化为排序评分的非线性函数。在三组独立治疗的ICI患者中，将该模型的性能与标准TMB进行比较，可以是分别单独使用或联合使用这三要素。重要的是，包含所有三个要素的模型成功地预测了所有三个群体的生存。作为对照，作者应用了同样的适应度模型，但基于与IEDB表位的同源性，该表位在体外不引起T细胞反应。

正如预期的那样，黑色素瘤队列失去了预测能力；然而，这对肺癌队列的生存预测没有任何影响。这可能强调了使用IEDB作为免疫活性肽和惰性肽的局限性，因为IEDB并不能解释所有可能的HLA识别可能性。该模型的另一个警告是，与预测的TCR结合有关的排列评分函数需要优化两个参数，这两个参数可能因癌症类型而不同。因此，可能需要确定每个癌症和/或治疗剂的独有参数，然后才能更普遍地应用该模型。在另一项研究中，采用机器学习方法，结合了9个免疫原性特征和基因突变表达水平的整合，开发了NeopepseAlgorithm 。与传统的分类方法相比，新方法在黑色素瘤和白血病患者独立队列中的应用，提高了肿瘤抗原预测的敏感性和特异性。与新抗原适应度模型相似，驱动分类的最大特征之一是新表位与已知致病表位的相似性。

主要参考文献：

Ghorani, E. et al. . Ann. Oncol. 29,271–279 (2018).
Rech, A. J. et al. TCancer Immunol.(2018).
Luksza, M. et al. . Nature 551, 517–520 (2017).
Miles, J. J., Immunol. Cell Biol. 89,375–387 (2011).
Birnbaum, M. E. et al. . Cell 157,1073–1087 (2014).
Adams, J. J. et al. . Nat. Immunol. 17, 87–94 (2016).
Balachandran, V. P. et al. . Nature 551, 512–516 (2017).
Sarkizova, S. & Hacohen, . Nature 551, 444–446 (2017).
Jonathan J. Havel,Nature Reviews Cancer,（2019）

一个纯粹的免疫学交流空间