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免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)

挑食的喵 闲谈 Immunology 2022-06-07
免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是调节性细胞死亡(Regulated cell death,RCD)的一个特定变体,由应激压力驱动,可以诱导针对死亡细胞抗原的适应性免疫。

RCD三个因素:
  1. 抗原性(antigenicity):垂死的细胞必须表达不完全被胸腺耐受性所覆盖的抗原,潜在识别这种抗原的T细胞克隆尚未被循环的T细胞库删除。

    健康细胞的基因组存在一定数量的逆转录病毒基因,处于潜伏状态。但是在某些情况下,病毒基因组被激活,表达病毒蛋白抗原。
    抗原决定簇可以由蛋白质翻译后修饰(PTMs)产生,包括(但可能不限于)磷酸化、乙酰化、糖基化、瓜氨酸化,硝化/亚硝基化、糖基化、氧化和泛素化。翻译后修饰可以产生极大数量的异构体,可能是中枢耐受所不能覆盖的。
    肿瘤细胞的非同义突变,产生肿瘤新生抗原(tumor neoantigens ,TNAs)。肿瘤还存在肿瘤相关抗原(TAAs),这些蛋白质在正常细胞也有表达,只是针对这些蛋白质的中枢耐受比较弱,而外周耐受在强的佐剂效应下可以被破坏。肿瘤细胞中的蛋白翻译后修饰也是产生抗原性的因素。
    此外,如靶向治疗药物,溶瘤病毒,化疗,放疗等也在一定程度影响抗原性。

  2. 佐剂性(adjuvanticity):细胞死亡伴随发出佐剂样信号,促进抗原提呈细胞的募集和激活。
    免疫原性细胞死亡,释放的DAMPs((ICD-associated DAMP)可以被模式识别受体(PRRs)识别,诱导APC细胞激活,分化,成熟。此外促进1型干扰素,趋化因子的释放,促进APC和T细胞的招募,进一步激活免疫。

  3. 发生RCD的微环境,允许APC细胞招募,激活,迁移到淋巴结和三级淋巴组织进行交叉提呈激活。
    肿瘤的微环境通常是免疫抑制性的,肿瘤细胞表达抑制性受体/配体,抑制性免疫细胞(MDSCs,Treg)释放抑制性细胞因子等。联合免疫检查点抑制剂,溶瘤病毒,CAR-T等,克服抑制性的免疫微环境,是肿瘤免疫治疗的重要策略。


ICD及免疫活化(文献2)


引起ICD的Stress


  1. 专性细胞内病原体,包括多种细菌和病毒
  2. 溶瘤病毒
  3. 各种溶瘤分子
  4. 传统化疗药物:蒽环类(doxorubicin,epirubicin, idarubicin and mitoxantrone),DNA损伤(cyclophosphamide,oxaliplatin),PARP抑制剂,有丝分裂毒物(docetaxel and patupilone),和蛋白酶体抑制剂(bortezomib和 carfilzomib)
  5. 表观遗传修饰剂,包括DNA甲基转移酶,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和溴结构域抑制剂
  6. 靶向抗癌药物,如酪氨酸激酶抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)特异性单克隆抗体(西妥昔单抗),细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
  7. 其他化学药物,包括泛素特异性肽酶抑制剂(Spautin-1),抗生素(博莱霉素),蛋白磷酸酶-2A抑制剂,中药成分紫草素和辣椒素。
  8. 物理疗法:放疗辐射,体外光化疗,光动力疗法(PDT),近红外光免疫治疗,高静水压,细胞毒性热休克、纳米脉冲刺激和电热疗等。



常见的ICD诱导Stress(文献1)


ICD Biomarker及检测


常见的ICD biomarker(文献3)

免疫原性细胞死亡(ICD)的不同诱导剂诱导不完全重叠的分子,可作为相应研究的生物标志物。

ATP

在ICD过程中,ATP以自噬依赖的方式释放,通过ANNexin通道胞吐含ATP的囊泡。细胞外ATP,通过嘌呤能受体P2RY2,向DC前体细胞和巨噬细胞起释放“发现-我”信号,从而促进招募髓系细胞到活性ICD位点。
细胞外ATP介导促炎作用,激活CASP1依赖的NLRP3炎症小体形成,随后分泌成熟IL-1β和IL-18。

HMGB1

ICD细胞释放HMGB1(High-mobility group box 1)。胞外HMGB1结合多个由髓系细胞表达的PRRs(AGER,TLR4),激活信号通路,活化免疫。


Calreticulin(CALR)

CALR暴露在肿瘤细胞浆膜表面,是一个“吃我”信号,促进其被DC细胞等吞噬。表面暴露的CALR结合APC细胞表面的LRP1(CD91),进而激活天然免疫和适应性免疫。CD91的聚集可以增强死亡细胞的吞噬。


Annexin A1(ANXA1)

ICD释放ANXA1的机制还不是很清楚,但是ANXA1是DC细胞归巢的重要因子。


1型IFN
RNA及DNA通过TLR3及STING,激发1型IFN的释放,进而结合免疫细胞表面的受体,激活免疫。

常用检测方法

常用的ICDbiomarker检测方法(文献3)


喵评:ICD虽然不是一个独立的疗法,但是又存在于放疗,化疗,靶向疗法,溶瘤病毒疗法,抗体药物治疗各个领域。



主要参考文献

  1. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, et al. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol 2017;17:97–111.

  2. Lorenzo Galluzzi et al,Consensus guidelines for the definition, detection and interpretation of immunogenic cell death,Immunother Cancer 2020;8:e000337. doi:10.1136/jitc-2019-000337

  3. Jitka Fucikova et al, Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy,Cell Death and Disease (2020) 11:1013



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