农用噬菌体，一个潜在的十亿级增量市场，或可成为抗生素的黄金搭档
“病毒”二字，让人谈之色变。
1915年前后，研究人员发现，细菌体内也存在被病毒寄生的现象。经深入研究后，一种新型病毒正式为人所知，且该病毒还具有只感染细菌、不侵害其他生物的“特异功能”。现在，我们一般称其为噬菌体（Bacteriophage）。这种专门侵染细菌的“专一”病毒，在进行生物防治和治疗人类疾病方面可是一把好手。
随着研究的深入，噬菌体的功用也更多地被开发出来，医疗、农业、食品……不一而足，小小的噬菌体在食物系统中扮演了越来越重要的角色。接下来，35斗将带领诸君一起，去认识这个我们身边既熟悉又陌生的“朋友”。
噬菌体并非“寻寻觅觅寻不得”，相反，它在我们生活中较为常见。通常，噬菌体与细菌“相伴相生”，尤其常见于细菌群落中，在泥土中、动物内脏中你都能发现它的身影，海洋更是噬菌体的“温床”，世界上噬菌体蕴含最丰富的地方便是海水。
如同其他病毒一般，噬菌体拥有极为“瘦小”的身材，能顺利通过细菌滤器。其侵染细菌的过程一般分为如下步骤。
细菌首先经历的是感染阶段，噬菌体的吸附位点会与细菌的受体位点进行结合，之后，具有溶菌酶活性的尾管能将细菌的细胞壁溶解，“缺口”打开后，收缩的尾鞘得以伸入细胞壁内，如同注射器的注射动作一般，将核酸注入细菌内部。
之后，就进入到了感染阶段。噬菌体DNA进入细菌细胞后，会“命令”细菌的DNA停止合成，酶的合成也在其间受到阻碍，细菌也逐渐交出了细胞代谢的“控制权”，此时，寄主细胞中的物质都皆为噬菌体所用。借助细菌体内的“工具”，噬菌体能在细菌内复制子代噬菌体的DNA和蛋白质，对其进行“打包”和“装配”后，完整的噬菌体颗粒就形成了。
最后是成熟阶段。噬菌体在宿主细胞中生长繁殖，当子代噬菌体达到一定数量后，便能引起细胞壁破裂，并导致细菌的裂解，以便从中释放新的噬菌体。接下来，噬菌体将带着新生的“子子孙孙”们继续“攻占”细菌细胞，开疆拓土。
噬菌体的工作机制能令细菌“闻风丧胆”，或是对抗细菌的又一有效手段，但任何事物都有两面性，尽管使用噬菌体能够给我们带来诸多好处，可使用噬菌体的缺点我们还是不能视而不见。
图：噬菌体优缺点一览
资料来源：据公开资料整理
噬菌体与抗生素皆是对抗细菌的“利刃”，百年来，人类都未停止过对它们的研究。
噬菌体的出现早于抗生素。1896年，英国科学家Hankin在计数Ganges河流中的霍乱弧菌时发现河水中存在某种抗菌物质，这是噬菌体首次在历史舞台上出现。1917年，法裔加拿大细菌学家为“噬菌体”赋予了姓名。1919年，噬菌体疗法诞生，1920年，噬菌体疗法成功应用于痢疾、霍乱以及黑死病等疾病的防治。其后，世界上相继出现了许多噬菌体研究和治疗机构及商业化的噬菌体制剂。
二十世纪20-30年代是噬菌体疗法的“黄金时期”，它被用于治疗志贺氏菌病、皮肤感染、肺部感染等症状。
1929年，英国细菌学家弗莱明发现了青霉素，之后，不同种类的抗生素陆续问世，半合成、甚至是全化学合成的广谱抗生素迅速成为有效的控制细菌感染的药物手段。随着抗生素的广泛使用以及噬菌体疗法在临床应用中的一些早期失败，抗生素疗法成为了用于人体细菌感染治疗和动、植物养殖的主流方式，这也导致了噬菌体疗法基本从市场退出。这时，人们天真的以为找到了打败细菌的方法，并放出了“让细菌感染从此消失”的豪言壮语，殊不知，人类与细菌的“战争”才刚刚开始。
2000年起，新抗生素的发现数量逐年减少，且投入成本也越来越高；世界卫生组织每年发布“备选抗生素报告”，评估处于临床测试阶段以及早期产品开发阶段的抗生素。2020年的“备选抗生素报告”显示，全球备选药物开发近乎处于静止的状态。“无药可用”并非危言耸听，而是摆在人类面前亟待解决的现实问题。研究人员还发现，抗生素靶向性较差，会无差别对人体和动植物体内的有益细菌进行攻击。同时，随着抗生素的滥用，能对多种抗生素都能产生耐药性的“超级细菌”逐渐出现，2016年，世界卫生组织发布的报告中指出，到2050年，抗菌素耐药每年将导致1000万人死亡，相当于每3秒钟就有1人离去，高于癌症的死亡率。
全国兽药残留专家委员会委员卜仕金曾表达过滥用抗生素的担忧，“全球每年消耗的抗生素总量90%用在了食源动物身上，致使细菌耐药性和药物残留等问题日益突出。”动物体内残留的抗生素不仅会影响到动物的生长繁殖与生产性能的发挥，而且会降低畜禽水产品的品质，对动物性食品质量造成极大的影响，还会给公共卫生安全与人类健康埋下隐患。
在严峻的形势下，作为抗生素的有效替代品，噬菌体再次回到了人们的视线中。
噬菌体能补足抗生素在某些方面的“短板”。如果将抗生素比做拥有大范围杀伤力的“炮弹”，那噬菌体则是训练有素的狙击手，只会定向清除对人体有害的细菌。根据专家学者的说法，在农业领域中，噬菌体的过度使用基本不会产生太大的问题。理论表明，噬菌体具有“自医性”，农业从业者需要提供一定数量的病毒，才能使病毒到达动物小肠内的特定细菌体内。发挥作用后，作为活性生物制剂的它，还能灵活调整自身数量，可谓是益处多多。
据统计，全球杀细菌剂市场将以4.6%的年复合增长率增长，2022年市场价值将达到118.8亿美元，这其中，必有部分市场可以被噬菌体产品占据。（资料来源：世界农化网-《2025年全球生物农药市场规模将达到95亿美金》）
尽管在与细菌的“抗争”中，噬菌体有着光明的应用前景，但综合来说，以噬菌体完全替代抗生素似乎有些行不通。抗生素便宜且稳定的特质让它广受追捧。相比之下，噬菌体的“挑剔”是人们还未大量使用它的原因，毕竟一旦离开宿主细胞，它们就将失活。
噬菌体管理标准的制定也是一大难题，必须遵循生物制药的一般规程和执行标准。但由于噬菌体与其他生物药的差异性，相关标准的制定存在诸多困难。首先是噬菌体在复制过程中可能会发生变异。其次，噬菌体含有蛋白质及核酸, 在多数情况下，其成分和功能对人们而言相对陌生, 不同批次生产的产品也可能存在差异。最后，细菌也会产生变异，进而对噬菌体药物产生耐受性，药物或在短时间内失效。
因此，噬菌体类生物药物或需单独的质量管理和质量控制标准。但令人唏嘘的是，尽管噬菌体的应用很早，但目前为止我国尚未制定农药噬菌体制剂的质量管控标准。
未来，噬菌体与抗生素“齐头并进”混合使用或是大趋势。
表：国外部分生产农药噬菌体企业情况一览
资料来源：据公开资料收集
EpiBiome
EpiBiome是一家精密微生物组工程公司，开发用于农业和人类健康的小分子抗生素的替代品。企业成立于2013年11月1日位于美国加利福尼亚州南旧金山，创始人为Aeron Tynes Hammack, Christina Tsai, Hsiao Lee, Nick Conley。
EpiBiome开发出了一款用于治疗奶牛乳腺炎的噬菌体混合物制剂。奶牛患上乳腺炎后，对奶质和奶量的影响都很大。研究人员通过从牧场的地面径流和下水道中寻找噬菌体，收集部分自然形成的噬菌体，将它们和致病菌共同培养，从而得到了强杀伤力的噬菌体。
OmniLytics（菲吉乐科美国子公司）
OmniLytics主营业务是为客户研发用于农业、食品和水、工业等领域的病原体控制的噬菌体解决方案。深厚的沉淀和积累下的经验以及专有配方和工艺，使得OmniLytics在市场上取得了广泛的认可，目前，OmniLytics 每年生产和销售的产品达数万升。
经过了超过15年的研究，OmniLytics研发出了能够控制细菌感染，同时还有望增加果实的大小和产量的噬菌体农药——AgriPhage，助力种植者对作物的破坏性细菌性疾病进行预防和治疗。
OmniLytics通过噬菌体技术能为人们提供细菌污染控制，对人类、动物、植物、昆虫和有益的微动植物群没有副作用，OmniLytics还承诺，企业的产品不会造成有害残留物的长期积累。企业愿景是为全球细菌性疾病治疗提供解决方案。
目前，OmniLytics 已经开发出了有助于解决由大肠杆菌、李斯特菌和沙门氏菌引起的许多食品和水安全问题的产品，并对该产品进行了持续性测试。目前，OmniLytics 的产品已经验证成功能够“对抗”商业虾栖息地中的沙门氏菌感染水和加工前牛肉上的大肠杆菌污染。
EcoPhage
拜耳与Trendlines集团联合于2019年7月设立了EcoPhage，其团队成员也具备广泛的科技经验和强大的学术背景。
EcoPhage致力于开发可持续且有效的基于噬菌体的作物保护解决方案。目前，EcoPhage采用噬菌体集合的筛选和表征方法技术筛选“超级噬菌体”，此类噬菌体的组合能够构成高效和可持续的噬菌体混合物的基础，并满足抗菌作物保护的多种农产品属性。
Certis USA
Certis USA 是一家专门从事生物产品开发解决方案的生物技术公司。
Certis USA推出的产品是农业领域中用于防治火疫病的噬菌体产品——AgriPhage™-Fire Blight，2019年，该款产品的脚步便在种植季遍布华盛顿、纽约、宾夕法尼亚和密歇根等地，主要功能室用于辅助苹果和梨等作物的种植，产品能为解决火疫病的抗性问题提供助力。除此之外，Certis USA还在美国当地推出了防治柑橘溃疡病的AgriPhage™ Citrus Canker，该噬菌体产品可用于有机种植，且能与一些常用杀菌剂、液体肥料、除草剂和杀虫剂桶混使用。（资料来源：世界农化网《2019年全球生物农药热门事件及行业发展见解》）
表：国内部分生产农药噬菌体企业情况一览
资料来源：据公开资料收集
菲吉乐科
菲吉乐科农业健康（以下简称：菲吉乐科）也在为解决抗生素耐药细菌性问题而努力，企业产品已经在作物科学、动物健康、食品安全及饲料添加剂这四个领域发挥了作用。
菲吉乐科开发的饲料添加剂和治疗用制剂是抗生素的安全、有效、环保的替代品。作为世界领先的农业噬菌体解决方案公司，菲吉乐科已经对畜禽、水产等养殖动物的健康提供了强力的保障。
OmniLytics（菲吉乐科美国子公司）所开发的产品已经在作物科学和食品安全方面发挥了极大的作作用，对于动物健康方面，菲吉乐科也没有松懈，目前已开发出对抗鸡、仔猪、奶牛和虾相关疾病的噬菌体产品，同时，菲吉乐科农业健康也正在投入大量资源来生产系列噬菌体增强型饲料添加剂。
图：菲吉乐科动物健康部分产品
图片来源：菲吉乐科官网
目前，企业已有已有4款作物科学产品（通过美国EPA认证）、3款食品安全产品（通过美国FDA认证）在北美上市，以及6款动物健康产品在中国备案或获批上市。此外还有多款产品处于开发阶段或申报阶段。为提高产品安全性，菲吉乐科今年正在或计划在全球六大洲对新产品进行田间实地试验。
农博菌社
公司主营业务为农用噬菌体的筛选、分离、鉴定及培养技术，并开发有价值的农用噬菌体资源并建立多样性资源库，企业已经收集并保藏了10000余株特异性农用噬菌体。农博菌社还制定了农用噬菌体的企业标准，并创立了农用噬菌体疗法，在国内外农用噬菌体农业应用领域这一“无人区”强势入驻。目前，农博菌社已拥有60万吨农用噬菌体生物制剂的年产能。
图：农博菌社部分产品
图片来源：农博菌社官网
农用噬菌体有诸多好处。首先，农用噬菌体能激发作物根际免疫，对土传病害具有高度侵染性，能够实现对土壤病原菌的“精准打击”，提升作物产量和效益。还能重塑土壤菌群结构，恢复群落多样性，增加有益菌数量，维持土壤健康。其次，它还能修复土壤，活土保肥。改善土壤环境，提升地温，提高土壤保水保肥能力，减轻农药的过量使用带来的环境污染。（以上内容来源：http://m.3456.tv/business/nbjssw/pro/961080.html）
诺安百特
诺安百特主营业务为农业领域的噬菌体研究，目前，企业服务项目已涵盖家禽、家畜、宠物、毛皮动物、水产、蔬菜、水果以及人类健康等众多领域。
创新是一个企业发展的灵魂，截至2022年1月诺安百特已取得13项发明专利。企业还建立了中国最大的企业级噬菌体库，目前，库的规模已超过26000株。在此基础上，企业还不断对噬菌体开展生物学特性和基因组学分析，推进产业化进程。
企业还独创了“诺安”模式，诺安百特为广大养殖场户提供了细菌管家服务，无偿提供细菌培养、分离、纯化、鉴定、耐药性、噬菌体敏感性检测服务。在庞大半成品库的支持下，企业还能够为养殖场户提供噬菌体“鸡尾酒疗法”组方服务（为消灭多种细菌，采用的分离多种噬菌体组合在一起, 形成“鸡尾酒”制剂以拓宽制剂的杀菌谱。“鸡尾酒”制剂内包含的噬菌体种类数量越多, 其宿主谱覆盖度就越大），支持产品定制，且耗时极短。
图：诺安百特部分产品展示
图片来源：诺安百特官网
除了上述企业的研究之外，科研院所也对农用噬菌体技术进行了大量的研究，在致病菌生物防治、抑制土壤碳矿化、兽用药方面取得了一定的成果。我们选取了近年的部分研究成果，或可窥见其中的研究趋势和应用进展。
表：我国近年来噬菌体方向研究取得的研究成果
资料来源：据公开资料整理
百余年来，人们都未停止对噬菌体的研究，农用噬菌体的研究和使用已基本覆盖动植物养殖养殖、土壤污染和食品安全等方面。
除上述研究成果外，2018年中国科学院发表的院刊《合成生物学的医学应用研究进展》中提到，Sample6 Technologies公司利用合成生物学技术改造的噬菌体，使得噬菌体拥有了直接识别并杀死细菌，或产生特定酶来破坏细菌保护膜，从而使细菌被抗生素或机体免疫系统杀灭的强大功能。
基因编辑与合成生物学方向拓宽了噬菌体发展的道路，也让人们看到了大力推行噬菌体疗法的曙光。病毒的基因改造不仅有助于加强人们对特定基因的认识和利用，还能为研究病毒及开发对人体和动植物诊疗策略提供了全新的方向和思路。
噬菌体能否成为抵御细菌“威胁”的强力手段，搅动这片“汪洋”，还请拭目以待。
参考资料：
1.《超级细菌这么难对付，有没有可能用噬菌体来对付超级细菌？》
2.crunchbase
3.菲吉乐科官网
4.农博菌社官网
5.诺安百特官网
6.《噬菌体治疗的前世、今生与未来》
7.《饲料全面禁抗：噬菌体疗法能开创替抗新局面吗？》
8.《比抗生素更好用！对超级细菌有奇效的噬菌体，为何市场上见不到？》
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