科研 | 复旦李伟广团队合作揭示恐惧和消退记忆竞争互作的神经元集群组织规律，为更全面勾勒记忆和认知调控的根本机制提供素材
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人类和动物在面对危险或威胁时不仅能够做出及时防御性行为的恐惧情绪相关反应，还能基于恐惧情绪体验在大脑中形成牢固的恐惧记忆，构成为生物体预警威胁和适应环境的必要条件。然而，危险或威胁并不总是存在，生物体针对已有恐惧记忆进行抑制性调控实现趋利避害的生理过程被称为恐惧消退。恐惧消退过程中形成的一种针对固有恐惧记忆并与之对抗的新记忆，称为消退记忆，其与恐惧记忆之间的平衡、协调表达，是机体维持适度警觉性、因地制宜应对周围复杂环境变化的根本保障。近期，李伟广/徐天乐/江帆等合作团队针对消退记忆，在记忆印迹神经元集群及其互相连接构成的印迹神经网络层面，刻画了消退记忆从形成到遗忘的基本演化规律（Mol Psychiatry, 2022）。然而，在神经环路组织规则方面，机体如何选择恐惧记忆与消退记忆进行表达，换言之，两种记忆之间竞争互作的神经元集群组织规律还是悬而未决的关键科学问题。
按照记忆呈现全脑分布式拆分存储的基本规律，恐惧记忆与消退记忆虽然在存储脑区、神经环路等方面具有较高的重叠性，但由于对同一危险事件触发线索的行为表现完全不同，说明二者各自采用了独特的神经元集群对完全相反的行为分别进行编码和加工。在最新的研究中，研究人员围绕多模态感觉整合中枢——岛叶皮层（insular cortex, IC），利用神经活性细胞群靶向重组（targeted recombination in active populations, TRAP）技术，在单细胞分辨率水平发现恐惧记忆和消退记忆都在IC进行存储，为恐惧消退形成新记忆再添新证据。过去研究表明，来自身体的信息通过身体→大脑通路作用于IC，可实现对恐惧情绪的双向调节，从而保持恐惧情绪的平衡。然而，在记忆特征性的神经元集群水平，IC分别编码恐惧记忆和消退记忆的神经环路组织规则还不清楚。
2022年9月21日，复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员与上海交通大学基础医学院、国家儿童医学中心（上海）儿童脑科学中心徐天乐教授团队、张思宇研究员团队合作，在《自然》子刊Nature Communications在线发表题为“Insular cortical circuits as an executive gateway to decipher threat or extinction memory via distinct subcortical pathways”的研究论文。该研究综合借助神经科学前沿技术手段，针对威胁性恐惧记忆和安全性消退记忆协调、平衡表达的神经机制，在大脑岛叶皮层发现了分别表征恐惧记忆和消退记忆的神经元集群，并阐释了两种记忆神经元集群在“皮层间-皮层内-皮层下”等不同层面的神经环路组织规律，为理解恐惧记忆和消退记忆之间的相互作用与动态转换、提升对记忆复杂性本质的认识提供了重要的理论依据。
为表征IC恐惧记忆与消退记忆神经元集群之间的相互作用与动态转换，研究人员利用神经活性捕捉标记结合神经环路投射示踪手段，发现IC恐惧记忆神经元集群优先投射至中央杏仁核（central amygdala, CeA）脑区，而消退记忆神经元集群则主要投射至伏隔核（nucleus accumbens, NAc）脑区。在IC内部，分别投射至CeA和NAc的神经元集群（IC-CeA和IC-NAc投射神经元集群）互不重叠。在行为学上，IC-CeA和IC-NAc投射神经元集群分别编码恐惧记忆和消退记忆。研究人员还发现，IC-CeA和IC-NAc投射神经元集群之间存在记忆行为依赖的交互抑制，后者构成为机体竞争性表达恐惧记忆或消退记忆进而实现正负情绪切换的关键环路机制。
最后，为理解IC投射神经元集群编码不同记忆的多级环路调控规律，研究人员借助逆向跨单突触示踪技术，在全脑范围内追踪了两群IC投射神经元集群的上一级神经元。研究发现，负责高级认知功能的额叶皮层（如眶额皮层，orbitofrontal cortex, OFC）向负责消退记忆的IC-NAc投射神经元的突触传入更强。选择性激活OFC→IC神经投射或OFC→IC→NAc神经环路，特异性促进消退记忆。该研究表明，OFC对IC特定记忆神经元集群进行自上而下的偏向性控制，从而选择性地驱动特定记忆的表达。
插图：恐惧和消退记忆分布式存储的“皮层间-皮层内-皮层下”环路组织规律
该研究鉴定了IC内部分别负责恐惧记忆和消退记忆的竞争互作性神经元集群，建立了皮层内部多种记忆神经元集群依赖于不同皮层下途径且同时受到额叶皮层“自上而下”控制的多级环路协同控制的组织规则，为理解同一线索驱动相反记忆行为的环路计算原理提供了全新的认识。研究人员据此提出了一个工作模型（见插图）以概念化不同记忆神经元集群的组织原则，其中“自上而下”神经环路连接可作为沿“皮层间-皮层内-皮层下”区域连续性处理记忆信息的多等级开关。这种记忆区分和加工的神经环路组织架构有望激发在全脑范围内识别更多皮层间记忆神经元集群长程环路的研究，为更全面勾勒记忆和认知调控的根本机制提供素材，启发针对相关情感障碍的新型精准干预策略。
复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员、上海交通大学基础医学院徐天乐教授、张思宇研究员为该论文的共同通讯作者。上海交通大学基础医学院博士后王琪和致远学院生物医学科学专业本科生朱佳杰为该论文的共同第一作者。该研究得到了科技创新2030 —“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项、上海市科委重点项目、上海市教委创新团队、上海市优秀学术带头人计划、上海交通大学基础医学院基础医学前沿研究中心原创探索类青年支持项目等项目的支持。该研究还得到了加拿大多伦多大学王路阳院士、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授、上海交通大学基础医学院徐楠杰研究员等的合作支持。
阅读原文：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-33241-9
来 源
脑科学转化研究院
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