【据《中华细胞与干细胞杂志》2019年12月报道】题：神经干细胞巢成分及调节机制的研究进展（作者林宗龙、李青）神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞。在特定的条件下能够分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，从而参与神经发生和损伤修复。调节NSCs的特定微环境，通常称为神经干细胞巢，了解NSCs及其微环境成分之间的相互作用，对于开发治疗神经退行性疾病及脊髓损伤的疗法至关重要。本文主要概述了神经干细胞巢成分及其调节机制。在成年哺乳动物的中枢神经系统中，NSCs主要分布在大脑的2个神经源性区域：海马齿状回颗粒下区（subgranular zone，SGZ）和侧脑室的脑室下区（subventricular zone，SVZ），除了上述区域外，从侧脑室到第四脑室和脊髓中央管等脑室区域也都存在NSCs。齿状回的成体NSCs起源于中间祖细胞，在它们退出细胞周期并分化为成熟星形胶质细胞和神经元之前，经历了快速而有限的有丝分裂。这个过程在记忆形成和行为表现中起着至关重要的作用。在成体脑室下区，活跃的NSCs形成神经母细胞，通过迁移流到达嗅球，在嗅球周围形成球状和颗粒状的成熟神经元。这些在嗅球中形成的神经元参与了成年期的嗅觉学习。组织微环境非常复杂，由多种细胞类型和不断释放的各种信号组成。目前对于NSCs在整个生命中如何被积极地维持，以及细胞间的相互作用、分子级联反应、负责的细胞和非细胞自主的信号是什么，这些信号的出现会重现NSCs的行为还存在很多疑问。了解决定NSCs命运的信号通路机制，对于成功地将这些细胞应用于临床至关重要。有研究表明，NSCs的命运受到周围微环境（也称为神经干细胞巢）变化的精细调控。这些变化是由外部因素（如身体活动、压力、老化）和内部因素（如细胞因子、生长因子、激素或神经营养因子）决定的。因此，神经干细胞巢决定NSCs的自我更新、活化。脑室下区NSCs与充满脑脊液的脑室直接接触。脑脊液是信号分子的蓄水池，受外界因素的调节。NSCs从这种液体中获得信息，从而能够感知外部变化。脑脊液对中枢神经系统的发育和维持至关重要。它含有多种维持和增殖NSCs所必需的因子，包括各种营养因子和神经内分泌肽。脑脊液还通过静水压调节NSCs的行为。Petrik等揭示了NSCs中存在一种监测脑脊液流动的分子传感器，研究还发现NSCs富含的上皮细胞钠通道对其体外增殖至关重要，敲除NSCs中特异性上皮细胞钠通道将导致NSCs数量减少，并抑制其活化和增殖，由NSCs产生的神经母细胞也有所减少。当这些通道被特异性阻断时，对NSCs增殖的影响消失。此外，NSCs上皮细胞钠通道会对脑脊液的流动做出反应，从而诱导钠和钙的流入。然而在神经退行性疾病及脊髓损伤等病理情况下，上皮细胞钠通道在NSCs上的作用是否发生改变，仍需进一步探究。NSCs是神经再生的关键，脑脊液的流动是否将脑组织的生理病理状态传递给NSCs，从而控制神经发生，也需进一步研究证实。在神经干细胞巢中发现的多种信号分子调节NSCs的行为，如神经递质、生长因子和膜相关配体。这些分子大多来自神经干细胞巢的各种细胞成分，并以旁分泌、非细胞自主的方式发挥作用。NSCs是否能被来自自身的因素所调控还不得而知。2015年，Cell Stem Cell的一项研究通过同一组群的单个NSCs RNA测序分析发现了齿状回静息NSCs高表达乳脂球表皮生长因子（Mfge8，也称为lactadherin或SED1），其对于海马NSCs静息和维持不可或缺。2018年，Cell Stem Cell的一篇报道指出，海马齿状回颗粒细胞下区NSCs以自分泌的方式调节自身静息状态。NSCs内Mfge8的敲除将导致成年齿状回颗粒下区静息NSCs密度降低。此外，在静息NSCs中，Mfge8缺失后的短期命运跟踪显示，其可阻断NSCs的活化和增殖，并推测其可能通过抑制mTOR1通路促进NSCs静息。NSCs位于离血管网络非常近的位置，这意味着血管是保持神经干细胞巢完整性的组成部分。大脑中神经发生区域比非神经发生区域血管化程度更高。这些区域的血管系统渗透性更强，血流速度更慢，这使得从血液中提取的信号更容易进入NSCs。在主要的神经发生区（脑室下区和颗粒下区），增殖的NSCs比其他干细胞巢细胞成分更接近血管系统，移植的NSCs也优先与血管结合。虽然一些研究将神经干细胞巢的血管生成与神经生成的增加相关联，但另一些研究表明干细胞巢血管系统的扩张不一定伴随着神经生成的增加。为了证明内皮细胞在神经干细胞巢中的功能意义，Otonne等在体内证明了内皮细胞和NSCs之间接触介导的信息交流，结果表明，体内内皮细胞中特异性的跨膜配体Jagged1和ephrinB2对于保持静息状态NSCs储备至关重要。此外，Sato和Azevedo等的研究表明，内皮细胞中提取的可溶性淀粉样前体蛋白可抑制NSCs生长，增强神经球形成能力，同时保持其多能性。在淀粉样前体蛋白缺失的小鼠中，神经发生区域的NSCs增殖增加，进一步的研究表明内皮细胞可通过淀粉样前体蛋白在脑室下区活化NSCs。神经传递被定义为神经元亚型之间的信号传递。但研究发现释放的神经递质不仅可以向神经元发出信号，还可以向微环境中存在的其他细胞发出信号。2015年的一项研究表明，神经支配是神经干细胞巢的重要组成部分，神经递质的释放影响神经发生区域NSCs的行为。与胚胎神经发生不同，成年神经发生受神经元活动的调控。Song等发现海马齿状回小清蛋白parvalbumin+中间神经元以活动依赖的方式调控成年海马NSCs，这些中间神经元活性与静息NSCs的活化呈负相关。表达神经肽Y的中间神经元已被证实通过促进NSCs增殖来调控成年神经发生。此外，表达血管活性肠肽（VIP）的中间神经元已被证明通过NSCs上的VIP受体介导神经发生。由于海马中间神经元接受来自大脑远端区域的传入纤维输入，因此有必要了解远端神经元传入纤维如何通过局部中间神经元影响成年海马NSCs。Bao等通过基于病毒的逆行追踪发现，内侧隔核γ-氨基丁酸能神经元是海马parvalbumin+中间神经元的主要传入神经元。来源于内侧隔核γ-氨基丁酸能神经元γ-氨基丁酸信号对海马parvalbumin+中间神经元的信息传递，由此调控NSCs。内侧隔核γ-氨基丁酸能神经元的耗竭与NSCs的耗竭有关，表明大脑远端活动调控海马NSCs的行为。对海马神经干细胞巢不同细胞成分的多个突触输入的详细描述，将有助于了解局部回路的空间结构以及其影响神经干细胞巢的具体机制。传统观念认为，下丘脑是经典的内分泌器官。2017年，Paul等和Andreotti等证明了下丘脑神经元的一个亚群在控制饥饿和饱腹感方面起着至关重要的作用，并且该亚群在体内调节成体NSCs的增殖。Andreotti等研究了阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）表达神经元在NSCs微环境中的功能。他们发现这些神经元发出纤维支配脑室下区腹前侧区域，而Nkx2.1+NSCs位于此区域，在体内通过诱导基因的方法，作者通过载体激活或选择性地消除这些神经元，观察对NSCs的影响。实验结果表明，POMC+神经元调节脑室下区腹侧区NSCs的增殖。Paul等证实了通过对小鼠随意喂食或禁食影响下丘脑神经活动，进而影响NSCs增殖，这表明饥饿和饱食状态通过POMC+神经元，特异性地调控了脑室腹下区Nkx 2.1+NSCs的增殖，揭示了神经干细胞巢的一个新的组成部分。NSCs在大脑中所处的微环境具有复杂性。多细胞群有助于NSCs的复杂性的维持和调控。精细遗传技术的可用性表明，神经干细胞巢的变化可能对NSCs的行为产生深远的影响。哺乳动物的成体NSCs通常情况下处于静息状态，当中枢神经系统受到损伤时，这些内源静息态的NSCs即被激活，迁移到损伤部位，启动分化并取代受损的细胞。在不同的生理、病理环境下，神经干细胞巢的调节机制可能不同。新生的、成体的和老化的NSCs是否有不同的调节机制，目前尚不清楚。未来最大的挑战仍然是将动物研究转化为人类研究。提高人类脑组织样本的可获得性将是实现这一目标的基础。此外，还需要新的策略来研究成人大脑中新神经元的体内生成。相信随着神经干细胞巢内源静息态NSCs激活机制研究的不断深入，以及关于大脑各个方面研究的综合，在保证神经干细胞池不耗竭的情况下促进NSCs激活，在不远的将来，内源性NSCs在神经损伤修复以及神经系统疾病治疗中将发挥重要的作用。
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