开启神经再生的引擎——神经磁调控技术

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撰文│许东升 郑娅 毛也然  

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明

许东升

同济大学高等研究院研究员，同济大学附属同济医院脊柱神经康复部主任，同济医院中心实验室主任／动物实验中心主任，兼美国Nebraska大学医学中心客座教授。任上海市医师学会康复分会副会长、上海市康复医学会重症康复委员会副主任委员、中国研究型医院协会神经再生与修复专业委会常委等。近年来不断推进“外科康复一体化”的专业康复团队建设，促进脊柱脊髓损伤的标准化康复路径设计和人才培养，创新多模态非植入性电磁刺激技术（TMS／NC-MS）。将传统经大脑皮层磁刺激改良为经大脑皮层、经皮质脊髓束、经外周支配神经及其神经肌肉接头的同步多模态电磁刺激，并在时程、刺激点、刺激强度等参数上实现个体化。获多项国家自然科学基金。

神经调控技术，如非植入性无创磁刺激技术和植入性电刺激技术已被证实其安全性，在治疗诸多神经精神疾病方面获得了可喜的疗效。最近Nature上的一篇报道指出，特殊设计的电刺激技术让脊髓损伤患者重新站了起来，这让诸多重大神经系统疾病患者看到了曙光。笔者团队对多模态磁刺激技术小样本的初步尝试，也观察到脊髓损伤患者运动和感知功能的进步。                                                                                                                    

磁刺激作为一种外源性刺激，是一种利用时变电流流入线圈产生时变磁场，在组织内出现感应电流，使组织产生兴奋的无创性诊断和治疗技术。1998年，Kolosova等人在动物实验中证实，局部磁刺激可促进神经轴突的再生速度，对伤(术)后的神经功能恢复具有促进作用。由于具有无痛、无损伤、安全可靠、操作简便等优点,磁刺激很快得到临床应用。随着生物医学的快速发展，磁刺激技术在神经再生方面的影响，越来越受到人们的关注和认可。现对有关磁刺激促进神经系统再生的机制进行介绍。

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改善神经再生环境

神经再生环境是神经生长所必需的基础环境，是由神经元、轴突、树突、神经胶质细胞、细胞基质等结构，维持神经生长发育的神经介质，以及参与神经微循环和代谢等物质构成的微环境，受自身分泌的各种与神经生长相关的营养因子和细胞因子等调控。

近年来发现，脊髓损伤后中枢神经系统微环境中存在如髓磷脂、髓磷脂相关糖蛋白等轴突再生修复抑制因子，并且损伤区域存在反应性星形胶质细胞、小胶质细胞和浸润的巨噬细胞等，在受损部位形成胶质瘢痕，阻碍了轴突的再生。

损伤早期应用磁刺激可减少脊髓损伤后的钙镁离子失衡，从而减轻继发性脊髓水肿，抑制脊髓损伤后血流量下降，对继发性脊髓损伤具有保护作用，继而加快受损神经的功能恢复。

损伤恢复期，磁刺激可以通过调节一系列神经营养因子分泌，调控神经生长相关基因表达诱导胶质细胞等的凋亡等来改善神经再生环境，创造一个减轻继发性损害、有利于修复的微环境，起到促进神经再生的作用。

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促进神经干细胞分化

神经干细胞(neural stem cells，NSCs)通常处于相对“静止”状态，当在某些因素作用下或者受到损伤刺激时可被激活，重新进入细胞增殖周期或分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞。 在成年哺乳动物中，内源性NSCs主要分布于侧脑室壁的室管膜下区和海马齿状回的颗粒下层，近期在脊髓中央管区和白质也发现了存在的NSCs。外源性NSCs移植是一种新兴的能修复和代替受损组织的有效方法，能重建部分神经环路和功能，但其存在资源的缺乏和伦理的壁垒。因此，充分调动患者自身内源性NSCs迁移、分化和成熟，或许是现阶段治疗脊髓损伤行之有效的途径。

实际上，脊髓受损后24h内就可观察到NSCs增殖活化，活化的细胞分化成星形胶质细胞和少突胶质细胞，分化成神经元的比例极少，仅能实现有限的神经修复和功能恢复，其神经再生作用不能充分发挥，或形成胶质瘢痕等负性结局。因此，要使这些内源性或外源性NSCs真正参与脊髓损伤的修复，分化为所需要的细胞类型，必须进行适当干预。磁刺激作用于细胞所产生的一系列效应，并不是由单一因素所引起，它所产生的效应与刺激参数(磁场类型、强度、频率等)和被刺激细胞的功能状态有关。研究表明，低频磁刺激对NSCs增殖有一过性的轻度抑制作用，有利于定向诱导NSCs向神经元方向分化，高强度磁刺激能够诱导细胞周期素依赖蛋白激酶CDK5基因和蛋白表达。

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诱导神经可塑性改变

脊髓损伤后，机体受损神经轴突末端膜结构具有突触效率增加、轴突芽生、潜伏通路重启等代谢旺盛、生长活跃的表现，提示机体脊髓具有一定可塑性。这种由损伤诱导的可塑性称为自发可塑性。此外，脊髓可塑性还可由特殊形式的训练启动，称之为训练任务依赖性可塑性，表现为中枢模式发生器重新激活、脊髓神经元回路重组等。笔者课题组参照这个机制，将磁刺激技术与康复任务程式融合在一起，建立了任务导向磁刺激康复模式（FMS），应用于脊髓损伤或脊髓炎患者，特别是ASIA神经功能分级为C级和D级患者，已初见成效。

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促进神经功能康复

越来越多的研究者认为，脊髓损伤后可通过提高神经元兴奋性、扩大神经元池募集作用、上调神经递质分泌等途径触发代偿机制发挥神经再生作用；亦可能通过受损轴突残端出芽或残留轴突侧支出芽形式再生，并延伸至相应的靶细胞，形成突触联系，完全恢复或部分恢复对靶细胞的神经支配。

脊髓损伤后应用磁刺激可保护脊髓神经组织，并对神经纤维的再生有促进作用，从而实现受损肢体的神经再支配，这一作用的机制可能与磁刺激治疗后损伤的脊髓组织局部巢蛋白的表达增加有关。经颅刺激通过在脑内神经元产生累积的生物学效应，激发脊髓损伤后神经功能重塑代偿机制，使残存的神经功能得到最大程度的发掘和利用，这不仅有助于脊髓损伤后的神经再生，而且有利于增强脑的可塑性。

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总结与展望

由于中枢神经系统疾病实现神经再生的机制非常复杂，目前仍然面临若干科学问题: 

一是物理因子激活诱导内源性神经再生修复的神经机制和临床应用时间窗；

二是各神经调控技术（声光电磁）与康复技术的精准协同作用──多模态策略；

三是非植入性磁刺激的感知与运动环路调控机制。

需要特别强调的是，“经颅”仅是对神经系统电磁刺激的模式之一，就神经环路重建的需求而言，单一靶点是不够的，单一模式也存在弊端。神经可塑性需要特异性康复训练模式启动，更需要多靶点、多模式递进重复干预。因此，对磁刺激的探索才刚刚开始，应用前景也非常广阔。对于脊髓损伤而言，由于其位置较深，多模态多靶点刺激模式（TMS／FMS/NC-MS）是否对损伤脊髓局部具有刺激作用，激活受刺激区域的神经干细胞，建立该区域与功能网络中其他结构之间的有效连接，诱导神经环路的功能重组，仍在积极探索中。笔者团队的多模态多靶点刺激模式（如图）也正在临床试验中。

NC-MS磁刺激模式体现大脑皮层和神经根的非同步刺激，根据患者的损伤程度选择不同的运动皮层区域以及不同的脊髓神经根。TMS实现了皮质脊髓束的下行传导，其侧束支配脊柱神经控制远端肌肉，完成精细的、技巧性的运动；其皮质脊髓前束控制躯干肌肉，完成维持姿势的粗大运动。FMS是指在皮层激活后的有效时间内再给予根刺激，可以将感觉信号通过脊髓丘脑束上传至丘脑，同时信号沿神经根传递至肢体远端的神经肌肉接头，患者即展现不受控制的靶肌肉的活动，此时如同步或延后实施任务导向，患者可完成额外的运动目标。

（图片涉及作者版权，未经允许，禁止转载）

2015年同济大学孙毅教授团队报导了脊髓中央管周围NSCs的存在，开启了利用先进材料和神经调控技术促进脊髓损伤神经修复的新篇章。笔者相信干细胞移植技术并不是孤军奋战，康复技术也在其中起到了协同作用。神经磁调控技术可能成为干细胞的引擎或助推器，让干细胞在神经磁调控技术下舞动起来，成为神经系统疾患康复可预见的希望，为患者带来福音。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-01期第4版原创文章，ID: yxckbsc2019010401）

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