脂肪干细胞临床治疗概述及思考

医学参考报干就有未来

2024-10-10

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编辑│陈圆圆 ┃ 审校│汤红明

黄羽

广东省中医院大学城分院干细胞国家临床研究基地实验室负责人、广东省中西医结合学会实验医学会秘书、中华中医药学会免疫学分会委员、世界中医药学会联合会中医免疫专业委员会委员。毕业于广州医科大学医学检验系，主要从事中西医结合的基础实验研究，主攻中药活性成分/中西医药联合作用于干细胞(肿瘤细胞)的免疫调控，作用机制和相关信号通路的研究工作。目前负责临床级干细胞制剂的质量控制、间充质干细胞免疫调控机制研究等工作，主持或参与国家级、省部级课题研究十多项，获得省市级科研成果6项，发表SCI论文多篇。

提起脂肪，人们脑海里通常浮现是的“肥胖、油腻”，想赶快甩掉。近几十年来，科学家们对脂肪组织进行了改造和利用，让不讨喜的脂肪组织变身为临床治疗的生力军——脂肪干细胞。

一、脂肪干细胞临床治疗概述

2001年，美国加州大学洛杉矶分校医学院Zuk教授团队首次从人脂肪组织中提取分离脂肪干细胞，因其具有免疫源性低、易获取、不涉及伦理问题等优势，获得了越来越多临床研究者的青睐。

人体脂肪组织来源的脂肪干细胞属于成体干细胞的一种。医生从人体富含脂肪的腹部或大腿抽取部分脂肪组织，然后运送到具有药品生产质量管理规范（GMP）资质的实验室，实验室技术人员对脂肪组织进行处理，分离出脂肪干细胞并扩增到临床所需要的数量。期间，脂肪干细胞生产制备的每个环节都必须进行严格的质量控制，实验室的质检部门要对脂肪干细胞进行表型和分化功能鉴定、体外免疫调节功能检测、微生物以及残留成分等相关指标的检测，只有检定合格并且由质量受权人签署合格报告后，脂肪干细胞制剂才能发放至临床供患者使用。

全世界针对脂肪干细胞的临床研究方兴未艾，截至2018年11月，在ClinicalTrials.gov网站上注册的脂肪干细胞临床研究项目已达359项，排名前三的地区分别是北美、欧洲和东亚。目前已完成的临床试验主要涉及以下病种：一是再生修复相关疾病，如面部整形、疤痕修复、肝再生修复、喉管成型、血管内皮再生等；二是自身免疫相关疾病，如风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、脊髓侧索硬化症、糖尿病等；三是心脑血管病，如慢性心梗、中风等；四是神经系统疾病，如脊髓损伤、脑神经损伤。目前处于招募阶段的临床试验涉及秃发、性激素失调、压力性胃溃疡、心衰、角膜性疾病、银屑病等。已成功上市的应用脂肪干细胞治疗的适应证有克罗恩病，2016年的The lancet刊登有其Ⅲ期临床的随机双盲对照试验研究报道。脂肪干细胞在其他适应证方面也表现出了良好的应用前景，在Stem Cell Transl Med、Stem Cell Research & Therapy等杂志的研究论文中报道较多的有：脂肪干细胞加上β-三磷酸钙填充料联合肽合金支架对颅骨、颌骨的修复以及在面部美容、皮肤损伤修复方面的应用研究，研究表明其对组织的再生有着良好的促进作用。在骨性关节炎患者关节腔内注射脂肪干细胞后，在12个月的随访中，MRI检查显示患者的关节腔内存在明显的Ⅱ型胶原蛋白增多和透明软骨的增殖现象。还有其他一些疾病如，多发性硬化症、红斑狼疮、糖尿病、心梗、脊髓损伤、尿失禁、哮喘、放射治疗后的口腔炎等都有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的报道。总之，脂肪干细胞为一些慢性、疑难性疾病的治疗提供了一个崭新的手段。尽管脂肪干细胞的临床研究还存在着许多未解之谜，有待科学家们进一步的攻克，但值得欣慰的是脂肪干细胞治疗的安全性比较肯定。

目前公认的脂肪干细胞作用机制有两种：一是脂肪干细胞进入人体后在局部进行分化实现组织修复再生；二是脂肪干细胞具有免疫调节作用，其通过与免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）的直接作用或旁分泌的作用，影响免疫细胞的分化和活化，重建机体的免疫平衡，通常两种机制是同时发挥作用的。在损伤修复中，脂肪间充质干细胞不但能分化成相应的组织细胞而且可通过旁分泌作用调节损伤组织周围的微环境，从而起到促进损伤组织愈的合作用。对于一些免疫系统疾病如，克罗恩病、Ⅰ型糖尿病以及骨性关节炎等，脂肪干细胞可以通过调节T细胞的表达以及分泌细胞因子，如IDO1、IL-10、IL-6等在治疗中发挥重要作用。

二、笔者在干细胞临床研究中的思考和体会

（一）提高脂肪干细胞临床治疗的疗效

1. 选择合适来源的脂

肪干细胞及其亚群

这是干细胞临床治疗方案中，为达到最佳疗效首先要考虑的重要因素。不同来源的脂肪干细胞虽然形态相似，但其生理学特性却有一定差异。通常年轻供者的脂肪干细胞比年老供者的疗效更佳。即使是同一来源的脂肪干细胞也存在着异质性。即分离所得的脂肪干细胞是含有多种细胞亚群的混合细胞群。有研究表明，CD73⁺的脂肪干细胞亚群的免疫调节能力比CD73^-的要强。因此，选择合适的亚群才能发挥最好的生物学效应。

2. 保证干细胞的

有效治疗剂量

干细胞必须保持强大和持久的战斗力，才能在人体内发挥作用。换言之，就是干细胞输注入人体后必须要达到足够的细胞数量并维持一定的作用时间，才能达到最佳的治疗效果。研究人员在临床前研究中，可通过采用细胞示踪等技术在观察活体动物内干细胞的分布以及代谢途径，来确定细胞治疗的剂量和治疗的频次。

3. 干细胞的

输注途径

输注途径也是影响疗效的重要因素之一。干细胞的输注途径主要有：静脉输注、鞘内注射、局部注射（膝关节腔内、糖尿病足周边等）。根据不同的病种可选取单一的注射方式，也可以多种方式并用。

（二）提高脂肪干细胞的制备效率

应用到临床的脂肪间充质干细胞通常是百亿数量级或者更多。传统的贴壁平面培养的方式远远满足不了临床的需求。因此，实现干细胞的自动化和规模化生产是突破干细胞治疗瓶颈的重要举措。为此科学家们进行了积极的探索，从2D到3D的培养体系，采用微载体或中空纤维系统的3D培养法。例如，3D贴壁生物反应器Quantum Cell Expansion System (Terumo BCT)是符合GMP标准、一种功能上封闭的中空纤维系统，用于临床上MSC的扩增。该系统可在2周内产生约1×10⁸个细胞，从而满足国际细胞疗法学会定义MSC的最低标准。令人振奋的是，我国由中科院广州生物医药与健康研究院研制的具有完全自主知识产权的全自动干细胞诱导培养的 “干细胞诱导培养设备”2018年5月在广州宣布研制成功，这是国际首台干细胞自动化、智能化诱导培养设备。