应用新型纳米材料促进肝细胞移植再殖肝脏

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撰文│何志颖 李秀花  ┃  编辑│陈圆圆  ┃  审校│汤红明

何志颖

同济大学附属东方医院特聘研究员，博士生导师。现任再生医学研究所副所长，同济大学东方临床医学院生物技术教研室主任。获上海市浦江人才、军队优秀专业技术人才称号。长期从事肝细胞移植的基础和应用研究，在非供体肝细胞来源获得、干细胞肝向分化、肝细胞移植与功能评价、肝细胞衰老及肝癌发生机制等研究方面取得系列成果，在Nature、Cell Stem Cell、Gastroenterology、Hepatology等国际学术刊物上发表论文60余篇。获得国家“973计划”课题、上海市科委重大项目、国家自然科学基金等18项基金资助。

在急慢性肝损伤中，肝细胞移植是一种有效促进肝再生的方法，移植的细胞能够部分替代坏死的肝细胞，维持肝脏功能，但是肝细胞移植仍存在一些技术难题有待突破。

其一，体外培养的肝细胞由于缺乏体内微环境而造成其特异性功能下降，形态改变。

其二，移植的肝细胞在体内生存时间有限，同时还存在免疫排斥反应。

其三，体内移植肝前体细胞或干细胞，缺乏有效的微环境调控干细胞分化。

其四，缺乏细胞移植后的有效监测手段，导致移植后的细胞在体内迁移过程不明确。

纳米技术是一门研究结构尺寸在1至100纳米范围内材料的性质及应用的科学。随着纳米技术的快速发展，其在肝细胞移植中的作用也崭露头角。新型纳米材料可以促进肝细胞黏附生长，也可诱导肝前体细胞或间充质干细胞（MSCs）分化为肝细胞，还可用于移植后细胞的动态监测，因此具有广阔的应用前景。为全面了解当前新型纳米材料在肝再生领域中的应用进展，本文将从以下几个方面报道最新的研究成果。

一、新型纳米材料作为细胞外基质维持肝细胞功能并促进肝细胞存活

在体外，新型纳米材料可作为细胞外基质模拟体内微环境促进肝细胞的黏附、生长以及维持肝细胞的形态和功能。研究表明，用整合了肝细胞生长因子的纳米材料培养肝细胞可在体外长时间维持肝细胞的功能。多孔水凝胶纳米材料可用于维持肝细胞的三维形态。三维纳米纤维支架系统用于肝细胞原代培养可提供肝细胞生长所需的三维空间。纳米结构自组装肽材料用于体外培养肝细胞可促进肝细胞的黏附生长。三维纳米共培养系统将肝细胞与成纤维细胞共培养，可促进肝细胞形成集落。

在体内，新型纳米材料可促进移植肝细胞的存活。用聚乳酸羧甲基化壳聚糖纳米粒子与猪肝细胞混合后，再包裹胶原凝胶，最后移植入急性肝衰小鼠体内，可显著延长猪肝细胞在小鼠体内的存活时间。自组装纳米纤维肽包裹猪肝细胞后移植入急性肝衰竭小鼠体内，可抑制免疫排斥反应，减少移植肝细胞的凋亡。

总之，在移植前，新型纳米材料可作为细胞外基质模拟肝细胞体内微环境维持肝细胞的形态和功能；在移植后，新型纳米材料可通过抑制免疫排斥反应等方式促进移植肝细胞的存活。

二、新型纳米材料作为靶向载体运输生长因子等物质促进肝再生

新型纳米材料可作为载体靶向运输细胞因子、干扰RNA（siRNA）等物质至肝脏，从而促进干细胞分化为肝细胞。新型纳米材料载体能够靶向肝脏运输肝细胞生长因子（HGF）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）和血管内皮生长因子（VEGF）等物质。HGF、GABA、5-HT和VEGF具有促进干细胞分化生长，并促进肝脏再生的功能。目前，可作为靶向载体的新型纳米材料主要包括壳聚糖纳米粒子、纳米脂质体复合物、金纳米棒、聚乙烯亚胺交联的二氧化硅纳米粒子。硫酸壳聚糖纳米颗粒包裹的HGF复合物，可特异性地将HGF输送至肝脏，促进肝脏再生。携带HGF的纳米脂质体复合物可持续释放HGF，促进纤维化肝脏的恢复。聚乙烯亚胺纳米粒子复合物持续释放HGF，可促进MSCs向肝细胞分化。壳聚糖纳米粒子携带GABA和5-HT，可促进肝切除小鼠的肝细胞增殖，从而促进肝脏再生。

新型纳米材料作为靶向载体也可持续、稳定、靶向释放siRNA，降低细胞干性基因的表达，最后促进干细胞向肝细胞分化。例如，组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）是与DNA复制、转录和修复有关的特殊基因。在MSCs中，LSD1的主要功能是维持MSCs的多能性。LSD1的下调可以促进MSCs的分化。金纳米棒（AuNR）可运输siRNA-LSD1至肝脏并特异性下调LSD1的表达，最后诱导人源性MSCs分化成为肝细胞。

总之，新型纳米材料作为靶向载体具有能够持续稳定的释放生长因子、siRNA等物质的特点，可显著提高肝细胞的移植效率，促进肝脏再生。

三、新型纳米材料用于监测移植后细胞的转移过程

在体实时监测技术有利于观察移植细胞在体内的转移过程以及移植效果。 新型纳米材料可用于实时观察移植细胞的体内转移过程。如今超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIO）已应用于标记移植细胞，并可通过高分辨率核磁共振成像（MRI）实现实时无创监测。SPIO标记的过表达HGF的MSCs能促进肝纤维化的恢复，并且被标记的MSCs可被实时无创监测。共轭聚合物水分散性纳米粒子（CPNs）也可用于移植细胞的标记，且此纳米粒子具有亮度高、光稳定性好、荧光量子产率高、细胞毒性低等特点。经CPNs标记的MSCs培养3周后，仍可用于荧光信号检测。

利用新型纳米材料标记移植细胞，再借助核磁共振成像，是一种有效的在体实时监测细胞移植情况的方法。这种方法为移植后细胞转移过程研究和机制研究提供了新思路。

四、总结与展望

纳米技术的高速发展促进了新型纳米材料在肝再生领域的应用。在体外，新型纳米材料作为细胞外基质可维持肝细胞的功能和形态并促进肝细胞的黏附和生长。在体内，新型纳米材料作为载体，靶向肝脏运输生长因子等物质，调节肝脏微环境，诱导干细胞向肝细胞分化，并促进肝脏再生。移植后，新型纳米材料作为标记物，标记移植细胞，可用于实时观察移植细胞在体内的移植效果。虽然新型纳米材料在体内的代谢过程以及安全性研究尚未完善。但是，相信随着纳米技术的进一步发展，以及研究的深入展开，这些问题终将得到解决并为人类治愈肝病带来希望。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-01期第2版原创文章，ID：yxckbsc2019010201）

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