胰岛中的Procr+细胞或可用于逆转糖尿病
撰文│蔡芋伊
编辑│陈圆圆 郑天慧
审校│汤红明
【据《Cell》2020年3月报道】题：小鼠自体Procr+祖细胞可用于建立胰岛类器官体外长期扩增的培养体系（作者Daisong Wang等）。
胰岛中的胰岛β细胞是人类和几乎所有其他脊椎动物体内唯一产生胰岛素的细胞，但是再生能力有限。糖尿病患者由于胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌绝对或相对不足，因此糖尿病患者到后期大多需要通过注射外源胰岛素以维持体内正常的血糖浓度。
前期的临床研究表明，胰岛和胰腺移植可以通过补充β细胞来恢复糖尿病患者体内葡萄糖稳态。该技术受限于供体不足，还无法在临床上广泛应用，为此研究人员转而把目光投向了细胞移植上，希望以此补充糖尿病患者体内缺损的功能性胰岛β细胞。
目前获取胰岛β细胞的途径主要有两种，一种是通过胚胎干细胞（ESC）或者诱导多能干细胞（iPSC）定向诱导分化获得，但具有一定的成瘤风险。另一种则是以器官（组织）的成体干细胞为来源，在体外合适的培养条件下通过增殖和分化，形成该器官的功能细胞，该方法操作简单且相对安全，但是胰岛中是否存在成体干细胞一直饱受争议。
为了寻找胰岛中的成体干细胞，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺课题组通过单细胞测序（scRNA-seq）在小鼠胰岛中发现了一群蛋白C受体阳性（Procr+）细胞。Procr是一种表面蛋白，据报道可以标记包括乳腺、内皮、造血系统在内的一些成体组织中的干细胞。他们发现小鼠胰岛中的Procr+细胞，表现出上皮-间质转化特性。为了观察这群细胞的体内分布及特性，他们构建了Procr报告基因小鼠（Procr-mGFP-2A-LacZ），进一步确认了这群细胞不表达胰岛分化细胞的分子标记，可能处于未分化状态。通过体内谱系示踪实验（Procr-CreERT2、Rosa26-confetti），发现这群细胞在体内正常生理状态下可分化形成胰岛的全部细胞类型（α、β、δ、 PP 细胞）（如图）。这些体内实验证明了这群Procr+细胞是胰岛中的成体干细胞。
课题组研究人员进一步在体外建立了Procr+胰岛干细胞与血管细胞共培养的3D培养体系，成功获得有功能的胰岛类器官。这种在体外重构的类器官包含胰岛所有的细胞类型，在功能、形态、超微结构及转录组方面都与真正的小鼠胰岛表现出很大的相似性，能迅速响应葡萄糖刺激，分泌胰岛素，并且能在体外培养传代20代以上。将体外培养的胰岛类器官移植到糖尿病小鼠模型体内，可发现小鼠的血糖水平得以恢复，糖尿病得以逆转（如图）。这部分体外培养的工作展示了Procr+细胞的应用潜能，也进一步印证了Procr+细胞的干细胞性质。
图 小鼠Procr+细胞的多能性验证（体内）以及Procr+细胞来源的胰岛类器官可逆转糖尿病（体外）
该研究工作回答了长期以来成体胰岛是否存在干细胞这一争议性问题，是干细胞基础研究的重大突破。为研究生理及病理条件下胰岛的发育与胰岛细胞的增殖分化及胰岛与其它微环境的相互作用提供了理想的体外模型，也为未来糖尿病的治疗提供了理论依据和技术支持。然而这些工作成果是否同样适用于人体，如人类胰岛中是否也存在类似的祖细胞，这些祖细胞是否也是Procr阳性的，这些细胞是否适用于同样的3D共培养环境等，依然有待更多的实验验证。
（空军特勤杭州疗养中心 蔡芋伊报道）
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