干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究现状和未来

Original 医学参考报干就有未来

2024-10-10

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撰文│母义明

编辑│陈圆圆

审校│汤红明

母义明教授

解放军总医院内分泌科主任，主任医师、教授，博士生导师；清华大学医学院、南开大学医学院教授，博士生导师。中华医学会内分泌学分会第十届主任委员、解放军医学会内分泌专业委员会主任委员、中国医师协会内分泌代谢分会副会长、北京市医学会内分泌学分会主任委员。《药品评价杂志》主编，《中华内分泌代谢杂志》《中国医学前沿杂志》和《实用内科杂志》副主编。主要致力于干细胞治疗糖尿病的基础与临床转化研究，承担国家重大科技研究项目3项和国家自然科学基金4项，发表SCI论文160余篇，国内核心期刊发表论文300余篇。

1998年，美国科学家James Thomson首次从人类囊胚中分离出胚胎干细胞，并成功建立了人胚胎干细胞系。自此，体外获得各种人体功能细胞成为可能，并由此开启了再生医学的新时代。近年来我国干细胞领域发展如火如荼，而糖尿病作为干细胞重要的应用方向更是得到了极大的关注。截止2020年1月19日，在美国国立卫生研究院的临床试验网站（clinicaltrials.gov）上登记的全球目前正在开展的糖尿病相关干细胞治疗临床试验共计208项，其中我国注册项目42项，主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症的治疗。

1. 干细胞在糖尿病中的应用策略

目前针对糖尿病的干细胞应用主要有两种策略。一种策略是体外诱导干细胞定向分化为具有胰岛素分泌功能的β细胞前体或其他类型的胰岛前体细胞，之后应用免疫隔离装置将其移植到糖尿病患者体内，重建糖尿病患者功能性胰岛β细胞总量。2006年，有学者建立了“模拟体内胰腺发育/诱导体外胰腺分化”的研究策略，首次通过定向诱导实现了胚胎干细胞（ESC）向胰岛素分泌细胞的分化，并于次年将人ESC来源的类胰岛β细胞移植到糖尿病鼠肾包膜下，发现糖尿病鼠血糖显著下降，并发症发生率明显降低。多项研究表明，由诱导多能干细胞（iPSC）诱导而来的β细胞胰岛素分泌数量级及葡萄糖刺激反应性已基本达到正常人胰岛水平，具有较好的临床应用前景。目前已有研究者利用类似方法将ESC来源的胰岛素分泌细胞，以包囊包裹的形式移植于糖尿病患者体内，针对血糖波动极大的脆性糖尿病患者开展相关临床试验。

除上述定向诱导分化的方案外，另一种重要的应用策略是直接移植成体干细胞。2016年一篇Meta分析对各种干细胞治疗糖尿病方法的有效性进行了分析评估，该文章纳入了22项干细胞相关研究，通过分析发现相当一部分1型糖尿病患者经造血干细胞治疗后可停用胰岛素，其中58%的患者停用可达16个月以上。研究还发现，脐带血干细胞对于1型或2型糖尿病的治疗均无效，骨髓间充质干细胞对于1型糖尿病患者的治疗效果表现不一致，对于2型糖尿病患者部分有效。这说明细胞治疗效应很大程度上取决于干细胞来源。

2. 干细胞在糖尿病临床试验中的疗效分析

就我国目前已发表的部分相关研究来看，移植细胞类型、入选标准等方面差异很大，这当中包括但不限于：自体造血干细胞（AHSC）移植治疗1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒起病的1型糖尿病，脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗新发1型糖尿病、糖尿病足，UC-MSC治疗2型糖尿病，利拉鲁肽联合UC-MSC治疗2型糖尿病等。其中AHSC移植治疗初发1型糖尿病患者的临床试验中，18例患者中有12例术后停用胰岛素，空腹C肽和餐后2小时C肽水平在术后明显上升，且可维持1年，其余患者外源胰岛素均不同程度减量。UC-MSC在2型糖尿病患者中也表现出良好的治疗效应，UC-MSC输注后患者空腹及餐后血糖明显降低，胰岛素抵抗显著改善。糖尿病足患者在行血管形成术后，给予UC-MSC输注，3个月后可观察到治疗组皮肤温度升高，踝肱指数、经皮氧分压、跛行距离等评价指标明显改善，新生血管明显增加，溃疡全部或部分愈合。

3. 干细胞移植治疗糖尿病的机制探讨

成体干细胞移植更多的是通过其强大的旁分泌效应实现对胰岛素抵抗和受损β细胞功能的改善。2012年，笔者带领的团队发表在Diabetes上的文章中首次提出，MSC治疗糖尿病的机制不仅涉及其对胰岛β细胞功能的保护，更重要的是对糖尿病个体胰岛素抵抗的改善。研究观察到，MSC输注治疗对早期糖尿病模型鼠胰岛β细胞的保护效应明显强于晚期糖尿病鼠，但促进β细胞再生的作用有限。研究还发现MSC输注可增加葡萄糖输注率，降低肝脏葡萄糖释放，显著改善糖尿病动物胰岛素敏感性。

经过对作用机制的进一步研究，发现MSC可通过分泌效应作用于包括细胞自噬、巨噬细胞极化在内的多个环节。体外研究显示，MSC可显著提高2型糖尿病动物胰岛β细胞自噬水平，增强长期高糖环境下的胰岛细胞活性。肝脏细胞的自噬也得到显著改善，肝脏摄糖能力明显提高，合成糖原能力增强。MSC输注后糖尿病动物胰岛、脂肪等组织中巨噬细胞极化方向发生明显变化，抗炎、促修复的M2型巨噬细胞明显增多，促炎型M1型巨噬细胞比例下降，且该效应可能涉及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白介素-6（IL-6）的调节作用。进一步的研究还发现，与HepG2细胞共培养的脂肪来源MSC可作用于葡萄糖代谢酶及胰岛素信号转导相关蛋白，提高HepG2细胞的胰岛素敏感性。

4. 干细胞治疗糖尿的前景展望

在糖尿病并发症方面，干细胞治疗也表现出良好的应用前景。糖尿病肾病和糖尿病心肌病是2型糖尿病最常见且最严重的并发症。研究证实，在糖尿病心肌病动物模型中，静脉输注骨髓来源MSC可改善实验动物心脏功能。MSC可通过释放包括血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、肾上腺髓质素（AM）在内的多种细胞因子，促进心肌细胞增殖及血管生成，增加心肌小动脉密度，抑制心肌细胞凋亡，减少心肌纤维化，抑制心脏重塑，改善心肌功能。MSC输注后，糖尿病动物可出现伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白减少，肌酐清除率升高，肾小球形态改善，系膜增厚减轻，巨噬细胞浸润减少。此外，动物实验表明，MSC在治疗糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病创面愈合方面均有显著疗效。

目前干细胞领域飞速发展，各项技术正处在突破性发展阶段，同时也面临诸多挑战，主要有：干细胞来源广泛，但细胞制备标准和评价体系有待进一步统一，有效性、安全性、治疗时机、长期疗效、适应人群等方面问题尚未得到很好的解决，行业内监管机制尚不健全。但在领域内专家学者的共同努力下，相信在不远的将来，一定可以攻坚克难，使干细胞治疗在糖尿病领域大有所为。