干细胞在多种疾病中的治疗作用——新英格兰杂志医学前沿频道

医学参考报干就有未来

2024-10-10

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撰文│徐雷王从容

编辑│陈圆圆

审校│汤红明

【据《N Engl J Med》2019年5月报道】题：干细胞的疾病治疗作用（作者Helen M. Blau等）

诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）是干细胞研究中的革命性发现，它拥有可与胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）媲美的增殖能力和多向分化潜能，由于来源于体细胞，因此避免了可能出现的伦理争议。iPSC适用于移植治疗试验，患者来源的iPSC还可作为疾病模型，用于疾病机制研究和药物筛选。本文主要从皮肤、心脏、眼睛、骨骼肌、神经组织、胰腺、血液这7个方面出发，总结了以干细胞为基础的细胞疗法的优势及挑战。

1. 在皮肤中的应用

突变的LAMB3（编码层粘连蛋白-332）可引起一类严重遗传性水泡性大疱性表皮松解症，表现为皮肤和粘膜的慢性糜烂和溃疡。应用转基因干细胞移植技术，从自体正常皮肤组织中获得组织特异性干细胞，通过替换突变基因，再将基因改造后的细胞重新移植给患者，实现皮肤再生，此技术成功治疗了一位7岁男孩的大疱性表皮松解症。此外，骨髓移植、脐带血、间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC)）以及iPSC来源的角质细胞均有用于此类皮肤疾病治疗的报道，不过自体上皮来源特异性干细胞移植仍是主流。

2. 在心脏中的应用

心肌梗塞是引起心肌细胞大面积死亡的主要原因，但是由于心肌再生能力极为有限，目前由心肌损害导致的终末期心脏病唯一有效手段是器官移植。为了避免器官来源以及组织配型等问题，研究人员尝试运用干细胞移植作为其替代方案。目前干细胞移植治疗非人灵长类动物心肌梗死的研究结果还存在一定的争议：有结果表明在梗死区移植ESC来源的心肌细胞可使心肌功能得到部分恢复，但会引起室性心律失常；也有研究表明没有观察到心肌再生。一项为期18个月的临床1期试验表明，ESC来源的心肌祖细胞移植具有安全性且可增强心脏的收缩功能。

3. 在眼球中的应用

老年性黄斑病变（age-related macular degeneration, AMD）临床上尚无治愈措施。早期的临床试验结果显示iPSC以及ESC来源的视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）细胞移植治疗AMD显示出一定的效果，有望应用于临床。美国、中国、日本等多个国家的1期临床试验显示，多能干细胞（pluripotent stem cell, PSC）来源的RPE细胞移植可恢复动物的视力，然而PSC来源的RPE用于治疗也存在一定的致瘤风险。

另外，干细胞疗法还被应用于修复角膜和晶状体。2015年，有一项成体组织特异性角膜缘干细胞制剂已获得欧洲药品管理局的上市许可，用于修复由物理损伤或化学灼伤引起的角膜和视力损伤。

4. 在骨骼肌肉的应用

干细胞治疗是一种对抗由衰老或疾病引起的肌肉萎缩的新治疗方法，其在杜氏肌营养不良症的治疗中也表现出显著的疗效。1992年开展的一项临床研究，通过移植自体人肌源性祖细胞（成肌细胞），受试者的抗肌萎缩蛋白的表达有所恢复，虽然效率很低。成体肌肉干细胞（muscle stem cell, MuSC）是通常处于静止状态，激活后具有自我更新和损伤修复能力，为了避免MuSC的分离扩增环节，有研究者尝试通过原位刺激的方法激活MuSC，从而达到组织修复的效果，这项想法已经在小鼠模型中得到验证。此外，患者来源的iPSC具有可编辑、能提供充足的治疗性肌源性干细胞、在骨骼肌中的致瘤风险小等优势，因此在治疗肌肉萎缩疾病方面优势明显。

5. 在神经组织中的应用

在哺乳动物中，大脑的发育通常是在胚胎期完成的，儿童及成年后的神经再生极为有限，因此损伤或疾病造成的神经元破坏往往会造成永久性的功能丧失。临床前研究表明，PSC来源的多巴胺能神经元在特定条件下可以治疗啮齿类及灵长类动物的帕金森病。后续还将开展iPSC及ESC来源的多巴胺能神经元移植治疗帕金森病的临床研究。干细胞移植还可用于脊髓损伤的治疗。有研究表明，多种形式的神经干细胞及少突胶质细胞祖细胞移植均可引起轴突生长和神经连接，可在一定程度上恢复脊髓神经功能，但是该部分结果还有待临床验证。

6. 在胰腺中的应用

干细胞移植治疗1型和2型糖尿病也是研究的热门领域。多个研究团队成功在体外将ESC分化为葡萄糖敏感的具有产生胰岛素能力的β细胞，且移植到动物体内依然发挥作用。动物实验结果表明具有2年生存期的固定化细胞在移植后可成长为产胰岛素的β细胞。应用ESC来源的内皮祖细胞治疗糖尿病的临床1-2期研究也正在进行中。

7. 在血液中的应用

危及生命的失血在医院里时有发生，为了提供充足的红细胞和血小板来应对突发状况，研究人员致力于开发PSC来源的巨核细胞群，这些巨核细胞可以在体外扩增、冷冻保存且能分化为血小板，此外，他们还发现，通过控制基因的异位表达可实现巨核细胞前体的可逆性永生化、促进细胞增殖和抑制分化。除了解决血细胞紧缺的问题，干细胞还可改进肿瘤靶向的T细胞疗法。PSC来源的T细胞用来制备CAR-T细胞，省去了从患者体内提取T细胞的步骤，大大降低了生产成本。

8. 展望

干细胞疗法为未来医学的发展提供了更多可能，并且在基础医学领域也有巨大的贡献——有助于组织分化机制和人类疾病病理生理学方面的研究。目前的干细胞疗法还未成熟，很多设想及基础研究结果需要通过临床试验证实，而细胞本身也存在一定的风险，需要谨慎对待。尽管投入了大量的精力，但生物技术的成熟通常比较缓慢，可能需要经过几十年才可成为可靠的治疗手段。

（同济大学附属东方医院徐雷王从容报道）