人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品最小操作和同源使用的监管考虑 ——最小操作相关问答

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译文│贾文文、高崚、何志颖、蒋尔鹏、乐文俊、梅天笑、雷颖

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明

【编者按】随着干细胞医疗市场规模的不断扩大，为规范促进干细胞医疗行业的发展，相关监管部门积极出台诸多的政策规范。针对干细胞研究人员可能存在的政策上的疑问，为加深对国际干细胞领域相关政策的理解，本频道特开设专栏，分4期刊出美国FDA发布的《人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品最小操作和同源使用的监管考虑》。该文件为美国产业及食品和药品管理局工作人员的指导文件，由同济大学附属东方医院干细胞转化医学产业基地组织专家编译，以供国内干细胞领域从业人员参考。本期为第1期，主要刊登人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品最小操作监管考虑的相关问答。

该文件代表目前美国食品和药品管理局（FDA或代理处）对相关问题的看法，旨在提高行业利益相关方对最小操作和同源应用定义的理解，有助于利益相关方了解美国联邦法规（CFR）中对人体细胞、组织或基于细胞组织产品（HCT/P）的监管标准。描述了FDA目前对某个主题的看法，除了引用特定法规的法定要求，其他要求仅被视为建议。

HCT/P包括但不仅限于骨骼、韧带、皮肤、硬脑膜、心脏瓣膜、角膜、来自外周血和脐带血的造血干细胞/祖细胞、操作的自体软骨细胞、合成基质上的上皮细胞以及精液或其他生殖组织。

以下物品不属于HCT/P：

(1) 带血管蒂供移植的人体器官；

(2) 21 CFR 607、21 CFR 207中分别列出的全血、血液成分或血液衍生物；

(3) 分泌或提取的人源产品，如奶、胶原蛋白、细胞因子等，精液除外；

(4) 为同源用途并仅进行过最小操作的骨髓，且不添加其他物品（水或灭菌、保护、贮存剂除外，这些试剂的添加不会对骨髓产生新的临床安全顾虑）；

(5) 用于生产HCT/P的辅助产品；

(6) 来源于非人类的动物的细胞、组织和器官；

(7) 21 CFR 809.3(a)中定义的体外诊断产品；

(8) 42 CFR 121.2规定的用于器官移植并标有“仅供器官移植使用”的血管。

一、最小操作基本概念

1. CFR定义的最小操作

CFR提供了最小操作的两个定义：一个适用于结构组织，另一个适用于细胞或非结构组织。对于结构组织，最小操作意味着HCT / P的处理不会改变与该组织用于重建、修复或替换的组织的原始相关特性（21 CFR 1271.3 (f) (1)）。对于细胞或非结构组织，最小操作意味着HCT / P的加工不会改变细胞或组织的相关生物学特征（21 CFR 1271.3(f)(2)）。

无论是结构组织的原始相关特性，还是细胞或非结构组织的相关生物学特征，都与供体中其功能特性相关。由于移植后预测产品功能的依据较少，因此评价HCT / P 是否为最小操作是基于其存在于供体中时，这些操作对于HCT / P的原始相关特征的影响，而不是基于接受者中HCT / P的预期用途来确定。

2. 为什么对结构组织和细胞或非结构组织的最小操作有不同的定义？

根据规定，基于供体中组织的特征，HCT / Ps被分为结构组织或细胞/非结构组织。1997年提出的细胞和组织产品的规定首次描述了这一区分，反映在对结构组织和细胞/非结构组织的最小操作的定义中。与细胞或非结构组织相比，结构组织的产品通常引起不同的安全性和疗效问题。

3. 在应用最小操作时，如何确定HCT / P是结构组织还是细胞/非结构组织？

这是根据供体中HCT/P在进行任何加工之前的特性来判断的。HCT / Ps可执行多种功能，FDA认可结构组织含有细胞，以及一些制造商声称的HCT / P既有结构功能，也有细胞/非结构功能。然而，根据规定，HCT / Ps只能被认为是结构组织或细胞/非结构组织。为适用HCT/P监管框架，用于物理支持或充当屏障、管道、连接、覆盖或缓冲功能的HCT/Ps通常被视为结构组织。在体内发挥代谢或其他生化功能，例如造血，免疫和内分泌功能的HCT / Ps，通常被认为是细胞/非结构组织。

4. 什么是HCT / P加工？

加工是指除了回收、供体筛选、供体测试、储存、标签、包装或分发之外的，对HCT / P进行的任何操作，例如微生物测试、制备、灭菌、灭活或去除外来因子的步骤、储存保存和从储存中取出等（21 CFR 1271.3（ff）），还包括切割、研磨、成型、培养、酶消化和去细胞化。

    二、结构性组织

1. 什么类型的组织被认为是结构性组织？

在确定适用的规范定义时，在供体中作为物理支撑或充当屏障或导管功能的组织，或用于连接、覆盖、缓冲功能的组织通常被视为结构性组织。结构性组织包括：骨头、皮肤、羊膜和脐带、血管、脂肪组织、关节软骨、非关节软骨、肌腱、韧带等

2. 为什么脂肪组织被认为是应用HCT/P调控框架的结构性组织？

脂肪组织通常被定义为由网状纤维和分散的小血管包围的细胞簇（脂肪细胞）组成的结缔组织，由疏松结缔组织分隔成小叶。此外，脂肪组织还含有多种细胞，包括前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞。脂肪组织可为其他组织及皮肤和内脏等器官提供缓冲和支持作用，还能以脂质形式发挥储能作用及充当屏障功能。因此，FDA认为脂肪组织是一种应用HCT/P调控框架的结构性组织，评估脂肪组织的处理是否符合最小操作的规范定义时，还应考虑处理过程是否会改变脂肪组织提供的缓冲和支撑等相关原始特性。

3. 结构性组织的相关原始特性是什么？

结构性组织的相关原始特性通常包括组织在供体中与组织功能相关的特性。为了确定其是否为最小操作，如果组织特征存在于供体的组织中，则此特征是“原始的”。如果结构性组织特征对于组织用于重建、修复或替换的功能具有的影响，则其是“相关的”。结构性组织用于重建、修复或替换的功能与该组织在供体中的功能有关。结构性组织的相关特征包括强度、柔韧性、缓冲、覆盖、可压缩性以及对摩擦和剪切的响应。

4. 改变结构性组织的大小或形状是否影响HCT/P的最小操作？

可以通过各种机械加工和其他机械方法处理结构性组织，以改变HCT/P的尺寸或形状。这种处理可以是最小操作，也可以是超过最小操作，这取决于处理是否改变其用于重建、修复或替换作用的相关原始特性。

5. 从结构性组织中去除细胞是否影响HCT/P的最小操作？

结构性组织可能同时包含细胞外基质和细胞组分，并且与结构性组织的重建、修复或替换相关的这些组分的任何改变通常被认为是超过最小操作标准的。然而，将结构性组织的组成部分进行分离的操作通常不会改变其相关原始特性，因此认为是最小操作。例如，从结构性组织中提取或分离细胞，同时保留其中与其用于重建、修复或替换的效用相关的剩余结构性组织通常将被认为是最小操作。

虽然一些结构性组织在改变细胞或细胞外基质组分后，组织的相关原始特性不会改变，但是相同的处理在不同的结构性组织中可能就会影响该组织的原始特性。因此，为了评估处理步骤是否改变结构性组织的重建、修复或替换的功能，应考虑该处理对不同类型的组织在供体中的特定功能的影响。

6. 改变结构性组织的物理状态是否影响到最小操作？

除了机械方法之外，还有化学修饰等其他类型的处理均可改变结构组织的物理状态，例如化学改性。如果结构组织的所改变的物理状态改变了与其重建、修复、替换等相关原始特性时，那么通常认为这个HCT/P是超过最小操作标准的。

7. 存储过程是否影响结构性组织的最小操作？

不改变结构性组织用于重建、修理或替换作用的相关原始特性的存储通常被认为是最小操作。例如，HCT/P放置在组织培养基中并冷藏，如储存在缓冲溶液中，或被冷冻并储存在液氮中的HCT/P通常符合最小操作标准。

8. 从结构性组织中分离细胞以生产细胞治疗产品，此时如何定义最小操作？

由于评估HCT/P属于结构性组织还是细胞/非结构性组织是基于HCT/P的特征，而结构组织中的细胞在进行任何处理之前都是存在于供体组织中的，因此从结构性组织中分离细胞，无论细胞的分离方法是什么，都适用于HCT/P的最小操作标准。

三、细胞或非结构性组织

1. 什么类型的组织被认为是细胞或非结构性组织？

细胞或非结构性组织通常在体内主要起代谢或其他生物化学作用，例如造血、免疫和内分泌功能。

细胞或非结构性组织的实例包括：生殖细胞或组织（例如卵母细胞）、造血干/祖细胞（例如脐带血）、淋巴结和胸腺、甲状旁腺、周围神经、胰腺组织。

来源于体液的细胞通常被认为是HCT/Ps，并且适用于细胞或非结构性组织的最小操作的定义，而分泌的体液（如羊水）则通常认为不属于HCT/Ps。

      2. 细胞或非结构性组织的相关生物学特征是什么？

  细胞或非结构性组织的相关生物学特性通常包括供体中有助于细胞或组织功能的细胞或非结构性组织的特性。细胞或非结构性组织的相关生物学特征包括分化和激活状态、增殖潜能和代谢活性。改变细胞或非结构性组织的任何相关生物学特征的处理通常被认为是超过最小操作标准的。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-03期第4版原创文章，ID：yxckbsc2019030401。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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