细胞治疗的现状与展望

Original 医学参考报干就有未来

2024-10-10

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撰文│刘保池

编辑│陈圆圆

审校│汤红明

刘保池教授

主任医师，现为复旦大学附属上海市公共卫生临床中心普外科学科带头人、中国研究型医院学会卫生应急专业委员会常务委员、感染与特殊感染学组组长、全国卫生产业企业管理协会外科技术创新与推广分会理事、手术与细胞治疗学术委员会主任委员。擅长肝硬化的手术与细胞治疗。首次提出了“种子土壤移植治疗肝硬化”学说，开展脾切除加自体骨髓经门静脉输注治疗失代偿期肝硬化取得良好的疗效。2016年获“中国健康传播大使”荣誉称号。获授权专利8项，发表论文160余篇，主编学术专著7部。

一、细胞治疗概述

细胞治疗是指采用生物工程方法获取某些具有特定功能的细胞，或通过体外扩增、特殊培养等方式，使处理后的细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，从而达到治疗疾病的目的。干细胞具有很强的生命力、增殖分化能力和功能的可塑性。

细胞治疗疾病的机制主要分为两大类：

一是细胞的直接作用，直接运用其特定的生物活性修复受损伤的组织和器官或起到特异性/非特异性杀伤作用；

二是细胞的间接作用，如分泌相关的细胞因子或活性分子来调节患者自身细胞的增殖分化及其他功能活动。

干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，是机体的起源细胞，是形成人体各种组织器官的原始细胞。每个人体都是由一个受精卵细胞逐渐发育，先是增殖为多个胚胎细胞，再分化为三胚层，而后逐渐分化为不同的组织器官。所以人体不同器官中的每个细胞所含有的遗传基因是相同的。在发育的不同阶段，受某些调控因子的作用，干细胞分化成了不同功能的细胞。干细胞也具有修复各种组织功能和再生器官的能力，被医学界称为“万能细胞”。干细胞治疗是把健康的自体/异体来源的干细胞移植到患者体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。干细胞疗法就像给机体注入新的活力，是从根本上治疗许多疾病的有效方法。

二、干细胞治疗的现状

干细胞治疗虽然前景广阔，但是细胞移植存在的免疫排斥问题却是横亘在干细胞治疗由基础向临床转化的鸿沟。随着干细胞培养和定向诱导分化技术的提高，细胞核重新编程技术将成体细胞诱导为多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，解决了干细胞移植医学上的免疫排斥问题，使干细胞向临床应用又迈进了一大步。iPSCs来源于成人细胞，因此研究人员可以取接受者的体细胞，将其诱导分化成iPSCs，从而实现了为每位接受者量身定制细胞，避免免疫排斥反应的出现。iPSCs又能分化成身体内的任何细胞，因此有潜力治疗多种疾病，例如采集视网膜退化疾病患者的皮肤细胞，并将其转化为iPSCs，接着将iPSCs诱导成视网膜色素上皮细胞，最后将其培育成能被植入受损视网膜内的纤薄层并用于患者自身，从而达到改善甚至治愈疾病的目的。

干细胞制剂的生产包括干细胞的采集、体外分离、培养扩增或分化、储存等多个环节，然而这些环节的质量标准目前还未能做到全国统一，且不同批次间细胞制剂的质量也可能存在小幅度的偏差，这也是目前干细胞治疗还不能广泛应用于临床的重要原因，如用脐带血间充质干细胞治疗肝硬化，需要采集合格的脐带血液，分离出脐血干细胞，然后对其在体外进行培养扩增，把经过扩增的间充质干细胞直接输给患者，或者在外定向诱导分化成肝细胞后用于修复肝硬化的肝细胞损伤，疗法虽在理论上可行，但是步骤繁琐且细胞的扩增和分化需要一定的周期，期间涉及的采集、分离、培养等各个环节都不容一丝失误，这对于医疗工作者来说无疑是个巨大的挑战。综上，由于细胞采集、体外分离、细胞扩增、诱导分化等过程繁琐、操作复杂，因此做成的细胞制剂等产品很难实现标准化。所以目前干细胞很难像药物一样做成制剂推广应用。

三、复杂事情简单做

根据干细胞可以修复自体组织细胞损伤的原理，研究人员提出一个设想——是否可以用一种简单的方法，治疗一些疑难疾病？

复旦大学附属上海市公共卫生临床中心刘保池团队从2009年开始对HIV感染合并失代偿期肝硬化脾功能亢进患者作脾切除时经网膜右静脉插管埋置输液港，然后采集患者的自体骨髓经输液港输注到患者肝脏，结果发现患者肝功能逐渐好转，复查骨髓输注前后的腹部CT照片可明显看到输注后肝脏体积增大，弹性超声检测发现输注后肝脏硬度降低。

截止目前，有14例HIV合并失代偿期肝硬化患者做脾切除加埋置输液港手术患者，其中有2例手术后创面渗血死于肝衰，12例输注自体骨髓后肝功能逐渐恢复正常，这12例患者中仅1例因吸毒后死于癫痫发作并发症，其他11例健康存活至今。最长健康存活已超过10年。而同期有7例HIV合并失代偿期肝硬化患者因担心手术风险不同意手术加自体骨髓输注治疗，因此给予抗病毒、保肝利尿等常规治疗，结果平均生存时间约1年半，最后全都死于肝衰竭。由此可见，与常规治疗相比，此种新型疗法有效改善患者的预后，延长患者的生存期，这个结果令人振奋。当把这种自体骨髓输注疗法应用于300多例未感染HIV的一般肝硬化患者，患者的恢复情况更为让人惊叹。

针对HIV感染合并肝硬化和糖尿病患者，刘保池团队尝试通过网膜右静脉和网膜右动脉分别插管埋置输液港，输注自体骨髓，经过治疗后，患者不但肝硬化逐渐逆转，血糖也逐渐恢复正常。由上述临床数据推断，自体骨髓干细胞可能通过网膜右动脉和胰十二指肠动脉到达胰腺，修复胰岛细胞损伤并恢复了胰岛细胞功能。

对艾滋病合并恶性肿瘤，手术切除肿瘤或者切取肿瘤组织活检后，化疗是必须的治疗手段，否则肿瘤复发转移将危及生命，但是艾滋病患者免疫功能低下，化疗进一步损伤免疫功能和造成骨髓抑制，很多患者死于化疗后免疫衰竭和严重的骨髓抑制引起的感染。刘保池团队尝试在化疗前采集患者骨髓保存，化疗结束后5天，化疗药物基本排出体外，再回输保存的骨髓，这项操作明显促进了骨髓重建和免疫重建。这种方法应用于普通恶性肿瘤患者化疗前后骨髓保存回输同样取得良好疗效。

据临床实践中的不断探索的结果，有理由提出假设——骨髓中存在类胚胎样细胞。在一定条件下，此类细胞可以分化成多种功能细胞或组织器官，对硬化的肝脏中损伤细胞有修复作用。骨髓干细胞好比种子，干细胞周围成分好比土壤，种子土壤一起移植可能更有利于干细胞在受损伤器官的转化增生。可能是受损伤器官的微环境，比任何实验室模拟的细胞培养增生环境更适宜干细胞对自体损伤组织细胞的修复作用。

上文中的临床试验虽不是运用干细胞技术治疗疾病，但是运用的干细胞修复自体损伤细胞的原理，不仅避开了细胞体外扩增培养等复杂程序，而且达到了靶器官修复的目的。这种把复杂事情简单化，直接输注自体骨髓促进损伤细胞的修复重建，获得了更好的临床疗效，而且也有利于推广应用。

随着大量资本进入生物科技领域，从事干细胞研发的公司也日趋增多。然而由于干细胞研究到临床应用环节中的很多问题尚未解决，因此这些生物科技公司获得盈利的机会并不多。即使将来普及干细胞临床应用，很多没有特色的生物科技公司也依然面临淘汰。赢得细胞治疗的医疗市场，不仅要能提供治疗临床疑难疾病的干细胞产品，还需要让患者可以负担得起产品的费用。所以把复杂事情简单做是专家，简单事情重复做是行家，重复事情用心做是才赢家。