肿瘤干细胞如何驱动肿瘤发生发展

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撰文│高维强  

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明

高维强

上海交通大学“王宽诚”冠名教授, 上海交通大学生物医学工程学院院长，“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任，上海仁济医院临床干细胞研究中心主任。为科技部973首席科学家，上海市教委肿瘤学重点学科负责人和上海市卫计委重中之重临床肿瘤重点学科负责人。长期致力于干细胞与组织发育修复和肿瘤发生发展（包括肿瘤干细胞）机制研究，论文在Cell、Nature、Science等世界顶级杂志发表，获授权美国专利48项。

基于发育生物学及肿瘤异质性的现象，肿瘤干细胞学说认为肿瘤中那些具有自我更新、多向分化和重建肿瘤组织能力的细胞是肿瘤干细胞，与相邻的其它肿瘤细胞具有不同的生物学特性，不易被药物或者常规疗法杀死。这一理论能很好地解释肿瘤异质性及肿瘤耐药复发现象，并在1997年由Dick团队在急性髓系白血病中被首次证实。随后在乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤及前列腺癌等肿瘤中都被证实存在。

（图片来自网络）

肿瘤干细胞与肿瘤起源细胞

肿瘤干细胞具有正常组织干细胞特征，如自我更新、多向或定向分化、多个影响细胞分裂分化的特异信号通路激活，但不同于正常干细胞有序可控的分裂分化，肿瘤干细胞分裂分化是个无序且不可控的过程。肿瘤干细胞还具有可塑性，有时分化的肿瘤细胞在外界微环境和内在因素的共同作用下也会获得肿瘤干细胞的特性。

多项研究结果表明，肿瘤的形成往往是由于正常组织干细胞中的抑癌基因的丢失或原癌基因的激活，即正常组织干细胞可以通过基因突变成为肿瘤起源细胞或肿瘤干细胞。Clevers团队证实，相较于相邻的非干细胞，正常肠组织的干细胞中抑癌基因的丢失可以快速产生肿瘤。上海交通大学附属仁济医院高维强团队发现，前列腺组织中管腔细胞或者基底细胞中PTEN的丢失都可以引起前列腺肿瘤的形成。

端粒酶活性高及特异信号通路激活是肿瘤干细胞的重要特征及驱动力

干细胞为了维持长期自我更新的能力，它的端粒酶活性往往显著高于分化的细胞。高维强团队的研究发现内源性高表达端粒酶 hTERT^high的前列腺肿瘤细胞相较hTERT^low前列腺肿瘤细胞，具备能使极低数量的细胞成瘤、连续成瘤、增强去势抵抗的能力；他们通过实时荧光显微镜追踪了上千个hTERT^high和hTERT^low前列腺肿瘤细胞的分裂模式后发现：只有hTERT^high细胞能进行对称分裂和不对称分裂产生hTERT^high和hTERT^low子代细胞，而hTERT^low前列腺肿瘤细胞只能进行对称分裂且只产生hTERT^low子代细胞，提示hTERT^high细胞和hTERT^low细胞存在分化的层级关系。

进一步的研究发现，细胞命运决定蛋白Numb在hTERT^high前列腺肿瘤干细胞的不对称分裂过程中，总是不对称地分布于hTERT^low子代细胞中。相比 Numb^high 细胞，Numb^-/low前列腺肿瘤细胞是一群形态较小且处于静息期的细胞，优先表达多能干性相关基因且具有强抗雄激素剥夺能力。对称和不对称分裂是干细胞的特有属性，这一发现为前列腺肿瘤干细胞样细胞的存在提供了直接的证据。

通过对hTERT^highNumb^-/low前列腺肿瘤干细胞样细胞进行表达谱分析，高维强团队发现多能干性调控相关因子的富集性表达，其中多能干性基因miRNA302/367簇显著高表达于hTERT^highNumb^-/low细胞中，促进了抗雄激素耐药的产生，且前列腺肿瘤干细胞样细胞的功能依赖于该基因簇。在肿瘤细胞中敲除miRNA302/367簇可有效抑制肿瘤干细胞的功能和抗雄激素耐药的产生。此外，肿瘤微环境中的外源刺激物Wnt3a可通过Wnt3a/hTERT/β-catenin信号通路促进hTERT^highNumb^-/low前列腺肿瘤干细胞样细胞进行自我更新的对称分裂。

上述工作揭示了前列腺肿瘤干细胞样细胞干性调控的关键胞内外因素，为前列腺肿瘤异质性和去势抵抗的产生提供了新的分子生物学机制，并提示抑制WNT信号或引入miRNA302/367簇的反义RNA能够干预肿瘤干细胞的自我更新。

肿瘤干细胞与肿瘤转移及治疗耐受

近年来的研究表明，上皮间质转化对肿瘤干细胞样细胞干性的促进作用，是肿瘤转移和复发中的重要步骤。高维强团队对hTERT^highNumb^-/low前列腺肿瘤干细胞样细胞进行表型分析，发现其丧失上皮细胞标记物E-cadherin、ZO1等的表达，而存在间质细胞标记物Vimentin、N-cadherin等的表达，展示出显著的上皮间质转化特征，相较于其他肿瘤细胞具有更强迁移能力。通过抑制β-catenin活性而阻碍hTERT^highNumb^-/low前列腺细胞上皮间质转化，可以导致肿瘤干细胞功能抑制，提示上皮间质转化和前列腺肿瘤干细胞的干性具有紧密联系。另外肿瘤干细胞由于自身的特性往往可以抵抗药物或常规疗法，如它具有功能强大的转运泵，能将进入胞内的药物迅速泵出，从而使细胞免于药物的作用，因此难以被化疗、内分泌疗法等常规治疗手段清除。

已上市药物具有已知的药代动力学参数和临床使用的安全性，“老药新用”能大大减少新药研发的时间和经济成本。高维强团队近期创新性地构建了上皮间质转化荧光报告系统，能有效反应前列腺肿瘤细胞的上皮或间质的状态，可用于从上市药物库中筛选对前列腺肿瘤转移具有抑制活性的药物。通过高通量筛选实验发现，临床用于治疗口疮性溃疡的抗炎抗过敏药物Amlexanox是具有上皮间质转化抑制功能，对前列腺肿瘤细胞体外迁移能力、体内肿瘤形成以及转移有显著抑制效果。该研究为靶向治疗前列腺肿瘤转移提供了新型候选药物，具有重要的临床转化意义。

展望

综上所述，肿瘤组织中存在着一小群细胞，它们既表达干细胞标志物，能够自我更新，又具有分化产生肿瘤细胞的能力，并且往往具有抗药特性和强大的侵袭转移能力。这些肿瘤干细胞或干细胞样细胞很可能是导致肿瘤恶化和复发的原因。了解肿瘤干细胞是如何产生与维系，并从根本上杀死肿瘤干细胞，可能是彻底根除肿瘤、提高患者治愈率的关键。未来针对肿瘤干细胞特异性的靶点设计的分子靶向药物可以作为新一代的抗肿瘤药物，并且如能将其与目前常用的疗法如手术、化疗、放疗或内分泌疗法等联合使用，或者与目前方兴未艾的肿瘤免疫疗法联合使用，在杀死大部分肿瘤细胞的基础上特异性阻断肿瘤干细胞的自我更新和增殖，将会产生更好的治疗效果，大大肿瘤延长病人的生存时间。

（上海交通大学医学院附属仁济医院临床干细胞研究中心朱鹤研究员对此文的撰写提供了大力支持，特此致谢）。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-02期第1版原创文章，ID: yxckbsc2019020101）

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