SIRT2，一个可逆转衰老相关慢性炎症及胰岛素抵抗的乙酰化“开关”

撰文│陈圆圆

编辑│陈圆圆  郑天慧

审校│汤红明 

【据《Cell Metabolism》2020年3月报道】题：NLRP3炎症小体的乙酰化开关可调节衰老相关的慢性炎症以及胰岛素抵抗（作者Ming He等）。
衰老是一个系统性的退化过程，受基因和环境的影响。多项研究表明，衰老的速度是可以被延缓的，与衰老相关的疾病也可以得到逆转，但是目前还无法确定延缓以及逆转的程度。流行病学研究显示老人以及肥胖个体中的促炎细胞因子显著增加，由此推测慢性炎症与机体衰老以及营养过剩相关，但是具体的作用机制尚不清楚。
NLRP3炎症小体能够对数量繁多且来源、化学组成、结构性质上都毫无关联的激动剂做出反应，其激动剂不仅包括来自入侵病原体的病原相关分子模式，如细菌RNA、细菌多肽类抗生素和流感病毒离子通道蛋白，还有受损机体自身产生的损伤相关分子模式，如ATP，以及多种跟疾病密切关联的分子，如阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白、动脉粥样硬化中的胆固醇结晶等。在病原体感染、自身炎症反应、神经退行性疾病、癌症、2型糖尿病等多种人类疾病中都发挥着举足轻重的作用。
美国加州大学伯克利分校Danica Chen课题组发现NLRP3炎性小体的乙酰化与衰老相关的慢性炎症以及胰岛素抵抗相关，该成果发表在2020年3月的Cell Metabolism上。
Danica Chen课题组的研究发现NLRP3可以在巨噬细胞中被去乙酰化酶sirtuin 2（SIRT 2）去乙酰化，导致产生IL-1β的能力减弱，推测SIRT2抑制NLRP3炎症小体的活性。
为了进一步探究SIRT2对NLRP3炎症小体生理功能的影响，课题组建立了相应的小鼠模型，他们发现年轻的SIRT2 敲除小鼠在正常饮食的情况下，其体重、血浆中的IL-18水平以及葡萄糖浓度都与野生型小鼠相当，而衰老或者高脂饮食的SIRT2敲除小鼠与相应的野生型小鼠相比，糖耐量实验以及胰岛素耐量实验结果均显示敲除鼠糖代谢和胰岛素敏感性下降，血浆中的IL-18水平上升并伴随着NLRP3炎症小体的激活。此外，衰老或者高脂饮食的SIRT2敲除小鼠脂肪组织中基质血管部分细胞和巨噬细胞浸润增加，炎症因子表达上调。由此推测SIRT2与衰老以及营养过剩相关的慢性炎症和胰岛素抵抗相关。
课题组进一步检测了年轻小鼠（3月龄）与衰老小鼠（24月龄）巨噬细胞中SIRT2的表达水平。他们发现，衰老小鼠巨噬细胞中SIRT2的表达明显低于年轻小鼠，此外衰老小鼠中NLRP3炎症小体处于激活状态。课题组还建立了永生化骨髓祖细胞来源的巨噬细胞模型，通过共培养体系研究SIRT2表达对于NLRP3炎症小体、衰老相关炎症以及胰岛素抵抗的影响，结果显示，在体外SIRT2可以去乙酰化NLRP3，抑制NLRP3炎症小体激活，逆转衰老相关炎症以及胰岛素抵抗。体内实验也证实NLRP3去乙酰化可改善衰老相关的葡萄糖稳态。
总之，该课题组建立了可模拟衰老相关炎症的细胞模型，确立了NLRP3炎症小体乙酰化开关失调是衰老相关慢性炎症的起源，并验证了衰老相关慢性炎症和胰岛素抵抗的可逆性，为后续的相关机制研究提供基础，让逆转衰老相关炎症和胰岛素抵抗的治疗应用成为可能。（同济大学附属东方医院 陈圆圆报道）（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-03期第8版文章，ID：yxckbsc2020030801。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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