间充质干细胞治疗肛周瘘管的安全性和有效性研究概述
撰文│廖联明
编辑│陈圆圆
审校│汤红明
研究表明MSC治疗可实现持续瘘管闭合并具有良好安全性，但应进一步评估其长期的安全性和有效性。
克罗恩病是一种病因及发病机制尚不清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，流行率因地域而异，美国、加拿大和欧洲的流行率超过300/10万。我国克罗恩病患病率与发病率比欧美发达国家低，但有上升趋势。2016年第五届中国罕见病高峰论坛上由罕见病发展中心（CORD）发布的《中国罕见病参考目录》中，克罗恩病位于147种罕见病中的第56位。肛周瘘管是克罗恩病的常见并发症，其症状如疼痛、分泌物和大小便失禁等严重影响患者的生活质量。虽然药物和外科手术联合治疗可以提高肛周瘘管的治愈率，但由于克罗恩病患者的免疫调节机制紊乱，故复发率仍然很高，而且常引起脓血症、肛门狭窄和失禁等并发症。因此，需要一种安全有效并能保护肛门括约肌功能的新方法来替代传统治疗。
间充质干细胞（MSC）免疫原性低，可归巢到活动性炎症部位进行免疫调节以及促进组织再生，这些生物学特性及功能赋予了MSC治疗慢性炎症和组织损伤性疾病的可能。
自2003年首次报道MSC治疗肛瘘以来，大量的临床研究验证了其疗效。在一项系统的文献综述和meta分析中，作者评估了局部注射MSC对克罗恩病肛瘘患者的安全性和有效性。一共纳入23项符合标准的研究，合计696名病人。其中10项研究是单臂临床试验，7项是观察性研究（包括两项个案研究），13项研究（65％）是多中心研究，4项是随机对照研究（RCT）。RCT中，3项研究将MSC与安慰剂进行对比，1项研究则将MSC与纤维蛋白胶进行对比。疗效指标包括瘘管外部愈合、克罗恩病活动指数（Crohn's Disease Activity Index，CDAI ）、肛周疾病活动指数（Perianal Disease Activity Index， PDAI ）、影像学愈合和瘘管复发。
总体而言，经MSC治疗的患者瘘管闭合率为80％，在7项有影像学检查的研究中，有83%的患者影像学检查可见病情改善。MSC组中与治疗相关的不良事件率为1％，且在之后的随访中，与治疗相关的严重不良事件发生率为0％。4项RCT中，MSC组的瘘管闭合率为64％，而对照组则为37％（RR= 1.54）。与治疗有关的不良事件发生率在MSC组为13％，对照组为24％（RR = 0.65）。这些结果表明，局部注射MSC是安全有效的。
虽然不同的研究和病人瘘管的解剖结构（肛门、直肠阴道、肠内）、病因（CD和/或隐腺）、评估时间点、MSC来源、HLA匹配度、剂量有所不同，但结果都令人满意。有几点值得注意：（1）同种异体MSC和自体MSC具有相似的疗效；（2）有效剂量范围大，尚未确定MSC剂量对疗效的影响；（3）病程的长短不影响MSC的疗效（纳入的病人平均患病时间为10年）。
在众多临床研究中，以Tigenix公司（已被日本武田制药收购）的异体脂肪间充质干细胞Darvadstrocel（代号Cx601）最具代表性。2016年《柳叶刀》杂志刊登了Darvadstrocel治疗克罗恩复杂肛周瘘的Ⅲ期临床试验（随机、双盲对照试验）的相关结果。该临床试验涉及8个国家，49家医院，共纳入212例克罗恩病复杂肛瘘患者。试验结果显示患者外瘘口均愈合，观察24周后MSC组缓解率为49.5%，安慰剂组缓解率为34.3%（P=0.024），该试验表明异体脂肪MSC是治疗克罗恩病复杂肛周瘘的一种有效疗法。
基于MSC的试验数据，欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)指南和西班牙克罗恩病和溃疡性结肠炎工作组指南将MSC治疗纳入克罗恩病合并肛瘘的规范治疗流程。2016年，美国FDA批准Darvadstrocel用于治疗克罗恩患者肛瘘。2018年欧盟药物委员会批准Darvadstrocel上市，用于治疗克罗恩病患者复杂性肛周瘘，是欧洲首个获得上市许可批准的异体干细胞产品。2018年我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 》的展望中，也认为MSC移植将来也是符合成本-效益的临床治疗方案。2019年我国《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》推荐使用MSC局部注射治疗克罗恩病肛瘘。
目前国内尚没有同类产品上市。南京市中医院肛肠中心在2018年1月到2018年10月间应用自体脂肪干细胞移植治疗复杂性肛瘘23例，其中克罗恩病肛瘘11例，腺源性肛瘘12例，随访3～12个月。结果显示，瘘管的总愈合率为69.57％(16/23)。患者的生活质量评分与疼痛评分在术后7天可恢复至术前水平，而肛门失禁评分则保持不变或降低。克罗恩病肛瘘患者治疗前和治疗后90天的PDAI评分为(8.55±1.37)分和(1.27±1.10)分，二者之间差异有统计学意义(P<0.05)。研究中未出现与干细胞注射相关的不良事件。
鉴于克罗恩病肛瘘需要有效且耐受性良好的新治疗方案，MSC的疗效是令人鼓舞的。许多克罗恩病复杂肛瘘患者最终必须接受重复手术治疗，而手术有损伤括约肌的风险，导致大便失禁，有12%-38%的重复治疗失败的患者需要行直肠切除术。相比之下单次注射MSC属于微创治疗，甚至可以由经验丰富的外科医生在门诊进行。
虽然MSC的作用机制尚未完全阐明，临床前研究的结果表明脂肪MSC的免疫调节作用在肛瘘的治疗中很关键。MSC通过分泌吲哚胺2,3-双加氧酶促进色氨酸降解为犬尿氨酸，导致T淋巴细胞功能受到抑制。其次MSC能够促进调节性T细胞细胞增殖。此外MSC可抑制Th17细胞的分化，并通过诱导Th17细胞凋亡发挥抗炎作用。最后MSC减少促炎细胞因子（如IL-γ和TNF-α）的产生，促进抗感染细胞因子（如IL-10）的产生。
总之，MSC治疗可实现持续瘘管闭合并具有良好安全性。但今后的研究应进一步评估其长期的安全性和有效性。此外要研究重复注射MSC是否可以进一步提高疗效，并比较不同组织来源（如胎盘、骨髓、脂肪等）的MSC之间的疗效差异。
专家简介 PROFILE
廖联明
福建医科大学协和医院中心实验室副研究员
硕士生导师
福建医科大学协和医院中心实验室副研究员。中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业委员会委员、《中华细胞与干细胞杂志》和J Cellular Immunother杂志常务编委、《中国临床药理学杂志》编委、《医药经济报》国际新药研究信息特约撰稿人。主要从事临床科研设计的教学和间充质干细胞和再生医学研究。主持或参与国家级、省部级课题研究 8 项，发表 SCI 论文 100 多篇，其中干细胞相关的临床研究论文发表在Bone Marrow Transpl、Leukemia、Diabetes、JAMA、J Clin Oncol、Cytotherapy等。
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