视网膜退行性疾病以视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞进行性减少为主要特征，目前尚不可治愈，一旦发生，不可逆转，如老年性黄斑变性、视网膜色素变性及Stargardt病等。临床上视网膜退行性疾病的治疗多以抗炎和营养神经等方法为主，但作用有限，不能有效恢复受损视网膜色素上皮细胞、光感受器细胞和视网膜神经细胞功能。
研究发现， 视网膜退行性疾病存在相关致病基因或易感基因，且基因疗法已被证实可改善遗传性视网膜疾病患者的视觉功能，但这种治疗对晚期患者效果较差。近年来，视网膜疾病再生治疗被广泛研究。细胞替代治疗已成为视网膜退行性疾病的一种潜在治疗方法，通过细胞移植，将具有特定功能的细胞定植受损视网膜，替代受损细胞或改善视网膜微环境，以恢复缺失功能。
因自体或异体来源视网 膜色素上皮细胞移植的多并发 症，相关研究逐渐减少。 目前，以干细胞为基础的疗法 替代丢失的视网膜细胞已成为 一个快速发展的转化研究领 域，采用的移植细胞包括不 同类型干细胞及干细胞来源的 视网膜色素上皮细胞和光感受 器细胞，如胚胎干细胞、间充 质干细胞、诱导多能干细胞等。 不同类型的移植细胞有不同优 缺点，本文从不同来源移植细 胞特点的角度分析视网膜退行 性疾病细胞替代治疗的现状， 并就目前研究现状，对不同来 源移植细胞替代治疗视网膜退 行性疾病的前景进行展望。
干细胞不仅能够自我更 新，还具有向多种类型细胞分 化的能力。胚胎干细胞和成体 干细胞是哺乳动物体内常见的 两种干细胞。胚胎干细胞见于 发育的胚胎中，可定向分化， 形成机体各组织。成体干细胞 主要存在于骨髓、（刚出生后 的胎儿）脐带、脂肪及神经等 已分化组织中，其不仅可分化 为所在组织起源的细胞，还可 被诱导形成诱导多能干细胞， 进而分化为特定类型细胞。 成体干细胞包括骨髓间充质干细胞、人脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞及神经干细胞等。目前，玻璃体腔注射骨髓间充质干细胞和视网膜下腔移植人神经干细胞、人脐带间充质干细胞和脂肪间充质干细胞治疗老年性黄斑变性的临床研究已开展。 玻璃体腔注射的骨髓间充质干细胞难以定植于视网膜，主要通过免疫调节及分泌营养因子来延缓视网膜退行性病变，但会导致晚期视网膜色素变性患者出现纤维化和牵拉性视网膜脱离等并发症。 流产胎儿的神经干细胞视网膜下腔移植治疗的研究发现，该细胞具有一定吞噬功能，能够保护光感受器细胞，无成瘤现象发生。人脐带间充质干细胞治疗老年性黄斑变性的临床研究尚未见相关报道。脂肪间充质干细胞经视网膜下腔注射可导致视网膜前膜和脉络膜新生血管等并发症。此外，视网膜干细胞治疗视网膜退行性病变已在动物实验和早期临床试验中取得一定成效，其安全性仍需进一步验证。 研究证实，胚胎干细胞用 于治疗退行性疾病时，形成畸 胎瘤的风险较大，移植术后需 应用免疫抑制剂，降低排斥反 应。诱导多能干细胞由成体细 胞去分化而来，具有与胚胎干细 胞类似的分化潜能，两者经诱 导分化形成视网膜色素上皮细 胞、光感受器细胞等进行移植 治疗视网膜退行性疾病的研究。 由于视网膜色素上皮细胞 在视网膜退行性疾病中受累较 早及对光感受器细胞的保护和 支持作用，视网膜色素上皮细 胞移植已成为目前治疗视网膜 退行性疾病的重要临床方法之 一。移植细胞可分为自体或异 体来源及干细胞来源的视网膜 色素上皮细胞。 自体视网膜色素上皮细胞 取材较为困难，易导致视网膜 出血、脱离及增殖性玻璃体视 网膜病变等并发症。异体视网 膜色素上皮细胞，包括胎儿视 网膜色素上皮细胞和成人视网 膜色素上皮细胞，其中成人型 细胞移植后易出现免疫排斥反 应；胎儿型细胞具有取材相对 容易、免疫原性低，可在体外 大量扩增，有望成为理想的移 植细胞来源。 胚胎干细胞经诱导分化形 成的视网膜色素上皮细胞，在 结构和功能上具有正常视网膜 色素上皮细胞的典型特征。研 究表明，胚胎干细胞来源的视 网膜色素上皮细胞移植后，患 者视力均得到改善，长期随访 并未发现免疫排斥反应、成瘤 等并发症，又因其具有免疫反 应性低、细胞来源充足的特点， 成为目前临床研究中较多的移 植细胞，但其携带致病基因， 需要进行分化程度控制并提高 纯度。 诱导多能干细胞是通过 导入外源基因使体细胞去分化 获得，具有胚胎干细胞类似的 形态结构和分化潜能，可分化 成具有表达成熟蛋白和吞噬活 性的视网膜色素上皮细胞。由 于存在携带致病基因、突变及 潜在致癌性等风险而终止相关 试验，但临床试验研究证明了 其治疗老年性黄斑变性的安全 性，这需要进一步研究以证实 和提高诱导多能干细胞的临床 适用性。 间充质干细胞可进行跨胚 层分化，特定条件培养可诱导 间充质干细胞分化为视网膜色 素上皮细胞，可通过眼内注入 法和体外诱导法来实现这一过 程。动物实验表明，大鼠视网 膜下腔注射的间充质干细胞可 与视网膜色素上皮层及视网膜 神经上皮层整合，而经小鼠尾 静脉注射的间充质干细胞可迁 移至视网膜神经上皮层。两 种眼内注入途径诱导的视网膜 色素上皮细胞可表达特征性标 志物，但缺乏视网膜色素上皮 细胞典型特征和功能。体外诱 导的视网膜色素上皮细胞仅具 备正常视网膜色素上皮细胞的 部分功能，如相关标志物表达、 吞噬及分泌功能等。目前该移 植细胞存在诱导率低，移植后 存活率低等缺点。 此外，自体虹膜色素上皮 细胞与视网膜色素上皮细胞起 源于同一胚胎细胞系，结构及 功能上有诸多相似，经视网膜 下腔注射移植于老年性黄斑变 性患者后，可能获得视网膜色 素上皮细胞的特性，但功能较 低。有研究认为其对湿性老年 性黄斑变性的治疗可能有益， 因其具有自体来源、取材相对 容易等优点，移植后很少发生 免疫排斥反应和脉络膜新生血 管的复发。 不可逆性的光感受器细胞损伤常发于视网膜退行性疾病晚期，单一视网膜色素上皮细胞移植不能满足病情需要。研究发现，体外扩增的视网膜色素上皮细胞可在一定程度上分化和表达光感受器标记物。经过鼠源性、人源性、干细胞源性及体外二维培养和三维视网膜分化等不断探索和改良，已获得具有纤毛结构、成熟外节结构及整合能力的光感受器细胞，为视网膜退行性疾病的光感受器细胞替代治疗提供了移植来源。 胚胎干细胞和诱导多能干 细胞分化形成光感受器细胞及 其前体细胞是目前重要的研究 方向之一。移植治疗早期，免 疫调节和神经营养起到保护视 功能作用，移植的长期效 应主要是替代细胞和形成突 触。联合移植和个性化移植已 成为光感受器细胞替代治疗研 究的热点。研究表明，联合移 植的光感受器细胞分化率高 于单一移植。对于特殊类型 视网膜退行性疾病，如视网膜 色素变性、视锥细胞营养不良 等，相应细胞呈特异性丧失， 视杆细胞和视锥细胞的个性化 移植为此类退行性疾病提供了 合适的治疗方法。 光感受器细胞移植效果受 疾病类型、外界膜完整性、反 应性胶质增生及免疫反应影响， 如何选取合适的移植细胞来源、 分化状态、植入时机及纯化移 植细胞，进一步优化移植效果 在当前研究中备受关注。
视网膜退行性疾病细胞替代治疗中，安全、高效地移植细胞至关重要，理想的移植细胞需具有较高存活率、稳定分化程度、特定移植方式及与宿主视网膜高效整合等特点。但因移植细胞存在免疫排斥、成瘤性、携带致病基因等不足和病变区微环境改变的特点，细胞替代治疗效果受到很大程度限制。随着诱导纯化方法完善和移植技术不断 更新，不同来源移植细胞在治 疗视网膜退行性疾病方面成为 现实，但其远期疗效和安全性 仍需进一步评估。 不同来源移植细胞将成 为未来细胞替代治疗的研究焦 点，通过实验室和临床研究， 不断优化移植细胞的治疗效 果，建立不同视网膜退行性疾 病移植细胞的评价体系，可有 效筛选出合适供体细胞。而 细胞替代治疗效果的提高，不 仅需要充分利用不同来源细胞 各自的移植优势，还应采取有 效措施避免其制备及治疗过程 中的风险因素。更重要的是重 视移植细胞作用机制及其自身功 能调控机制的研究，通过不同形 式的预处理增强不同来源移植细 胞在体内、体外的生物学活性， 将更有助于提高视网膜退行性疾 病的治疗效果。相信通过多学 科交叉合作，不同来源移植细 胞的潜在问题能够得到解决， 且在移植治疗及其个性化移植 或联合移植方面取得重大进展。 通过不断增强移植细胞的临床 适用性，基于不同来源移植细 胞的替代治疗将在视网膜退行 性疾病中得到广泛应用。 作者简介
万光明 教授
主任医师，现任河南 省眼科医院副院长，郑州 大学第一附属医院眼科党 支部书记、眼一科主任。 长期从事眼底病临床及研 究工作，担任中国中西医 结合学会眼科分会常务委 员，中国医师协会眼底病 专业委员会委员，中华医 学会眼免疫学组委员，河 南省中西医结合学会眼科 分会主任委员，河南省医 师协会眼科分会副会长， 《中华医学杂志（英文版）》 同行评审专家，《眼科新进 展杂志》副主编，《中华眼 外伤职业眼病杂志》编委。
征稿链接
《医学参考报干细胞与再生医学专刊》 征稿启事
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