新的干细胞模型有望揭示神经退行性疾病的发病机制

撰文│孙粼

编辑│陈圆圆 

审校│汤红明

【据《NeuroResource》2020 年4月报道】题：CD49f——人诱导多能干细胞来源星形胶质细胞功能性和反应性标志物（作者Lilianne Barbar等）。

星形胶质细胞能够维持大脑稳态，为神经元提供代谢支持，调节神经网络的连通性，在中枢神经系统中起着重要作用，是血脑屏障的重要组成部分。在受到损伤或者疾病状态下，星形胶质细胞会发生反应性星形胶质化，一方面产生神经营养因子促进损伤修复，另一方面过度的胶质化会阻碍神经组织的结构修复和功能恢复。越来越多的证据表明，星形胶质细胞在多种神经系统疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森氏病（PD）和进行性多发性硬化症（MS）的发生发展中发挥重要作用，这也促使科研人员对其的进一步深入研究，以期探寻新的治疗靶点。

星形胶质细胞的生物学功能特性方面的研究始于20世纪70年代，大多依赖于啮齿类动物的原代细胞培养，除了细胞的纯度难以保证之外，添加血清的细胞培养方式使得细胞难以模拟其在体内真实的疾病状态。近年来，星形胶质细胞的提取、纯化以及培养方式虽有大幅改进，但是由于人类脑部标本数量较少，因此关于星形胶质细胞的研究依然大多基于啮齿类动物，缺乏人源的星形胶质细胞疾病模型。

人诱导多能干细胞（hiPSC）来源于健康个体或者患者的皮肤成纤维细胞或者外周血单个核细胞，可以在体外被诱导分化为星形胶质细胞或者其他中枢神经系统相关的细胞，是研究神经系统疾病的“利器”，然而目前常用的细胞诱导方案过于繁琐且耗时较长，因此亟需一种新方法可以对星形胶质细胞进行快速分离和提纯。

基于上述目的，纽约干细胞基金会研究所（NYSCF研究所）Valentina Fossati团队开始了对星形胶质细胞分离提纯方案的优化。通过对几类中枢神经系统细胞表面分子标志物的筛选，他们发现了由ITGA6编码的黏附分子CD49f可以作为星形胶质细胞的标志物，通过流式细胞分选技术可以将星形胶质细胞从单层培养的星形胶质细胞、含有少突胶质细胞系的3D皮质类器官（含少突细胞祖细胞、未成熟和成熟的少突胶质细胞）、神经祖细胞和神经元等细胞系中将星形胶质细胞分选出来。

图：CD49f⁺人源iPSC来源星形胶质细胞特性

研究表明，通过细胞分选获得的CD49f⁺星形胶质细胞与人类原代星形胶质细胞的基因表达谱相似，表达典型的分子标志物，能执行相应的细胞功能（神经元的营养支持、谷氨酸摄取、吞噬功能和炎症响应）。此外，CD49f⁺ hiPSC来源的星形胶质细胞在受到TNF-α、IL-1a和C1q刺激后，将表现出A1型星形胶质细胞表型，如谷氨酸摄取功能、吞噬功能、神经元营养支持功能受损，并存在神经毒性（与啮齿类动物或者hiPSC来源的神经元共培养可引起神经元凋亡，如上图），这与经过相同处理的啮齿类动物来源星形胶质细胞的表现类似，这无疑为研究A1型星形胶质细胞导致的神经毒性提供了合适的人源性细胞体外模型。综上所述，Fossati团队建立了一个新的基于人的体外星形胶质细胞疾病模型，用于研究星形胶质细胞在神经发育以及神经退行性疾病中的作用，有望在AD、PD、MS等神经退行性疾病的药物研发方面发挥重要作用。 

上海市中医老年医学研究所 孙粼报道

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-04期第7版文章，ID：yxckbsc2020040702），图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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