干细胞治疗复杂神经系统疾病临床研究的移植途径

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撰文│吴景文

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明 

吴景文  主任医师

现任同济大学附属东方医院功能神经科主任。长期从事功能神经外科临床工作，擅长应用立体定向、机器人、图像融合、神经导航、射频、DBS等定位与微创手术技术，治疗帕金森病、特发性震颤、顽固性癫痫病、抑郁症、强迫症、精神分裂症、双相情感障碍、脑中风后遗症、三叉神经痛等疾病，具有丰富的临床经验，已完成3600例的功能神经外科手术。自2007年开始，侧重于采用干细胞技术，开展临床治疗神经系统复杂疾病的研究。目前正在主持东方医院的阿尔茨海默病与帕金森病的干细胞临床研究项目。发表论著80余篇，获得省部级科技进步二等奖2项，三等奖3项。

复杂神经系统疾病的治疗异常困难，原因在于其神经细胞难以再生。例如，脑中风和脑外伤后遗症与神经细胞坏死有关；帕金森病则是多巴胺能神经细胞的凋亡；阿尔茨海默病存在乙酰胆碱能神经细胞缺失；多发性肌萎缩症则有运动神经细胞死亡。虽然临床上有多种促进神经再生的药物，但是收效甚微，近年来，通过干细胞移植促进神经再生的研究逐渐兴起。

众所周知，多种干细胞具有向神经细胞定向分化的潜能，在理论上，干细胞被移植入神经系统微环境后，就有可能定向分化为神经元和神经胶质细胞，从而发挥其细胞替代与神经修复功能。但是，神经系统具有高度复杂性，外源干细胞多难以整合入宿主神经系统内。它们一般会在一段时间内独立存活于其中，并通过旁分泌神经营养因子及免疫调节等方式激活内源神经干细胞分化，进而修复与治疗神经系统疑难疾病。即使有少数移植后分化的干细胞整合在宿主神经系统内，但其是否发挥了神经替代功能，尚需要进一步验证。尽管再生疗法存在诸多困难，但基于现有的临床试验效果，应用干细胞治疗神经系统疑难疾病的研究方案仍然呈爆发式增长，希望再生疗法可以在不久的未来有重大突破。

研究认为，采用干细胞移植治疗神经系统疑难疾病，选择恰当的干细胞输入途径尤为关键，因为这能保证干细胞发挥最大效能。从当前在Clinical trial备案的治疗神经系统疾病的临床研究项目来看，研究者采用的干细胞种类多样，包括神经干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、脐血干细胞、羊膜上皮干细胞等。干细胞的移植途径也因病而异，主要有静脉途径、动脉途径、局部种植、鼻腔移植、脑脊液途径、立体定向脑实质移植、CT引导下脊髓内移植等几种途径。

以下就干细胞治疗神经系统疑难疾病的移植途径做简要分析，仅供参考。

1. 静脉移植  这是当前比较常用的方法之一。其优点在于创伤小、受试者容易接受。缺点是中枢细胞利用率偏低（在外周脏器和血脑屏障的阻碍下，多数干细胞在静脉输入后会停留在脾脏、肺部、肝脏等器官），靶向治疗作用不足且有发生肺栓塞和过敏的可能。

尽管有上述不足，依然有多项神经系统疾病的临床研究采用了静脉输入方式，包括急、慢性的中、重度缺血性脑中风，阿尔茨海默病，小儿脑瘫等。

2. 动脉移植  研究证实，在脑供血动脉内注射干细胞，可以提高其在中枢神经系统的利用率。采用颈内动脉或股动脉穿刺移植干细胞，损伤小、可准确定位、副作用较少且易获得确切疗效，但有血脑屏障阻碍，可能使高龄患者动脉壁的血栓脱落再次诱发脑梗塞或形成夹层动脉瘤。

3. 局部种植  局部种植干细胞治疗外周神经缺血、坏死，可能有神经保护作用。该法优点是可以直观检验疗效，缺点是存在注射部位创伤。国内现有的临床研究包括局部注射干细胞治疗进行性肌营养不良及糖尿病足。

4. 鼻腔移植  经鼻腔给药可以使药物快速吸收入脑，原因在于鼻粘膜细胞有很多微绒毛，也有丰富的血管和淋巴管，这有助于药物吸收。经鼻滴入干细胞几乎没有创伤，但其入脑效率仅占全部细胞的30% ~ 40%。国际上现有19项经鼻移植干细胞的临床研究方案，治疗疾病包括阿尔茨海默病、脑损伤和帕金森病等。

5. 脑脊液途径

5.1 腰穿途径  采用腰椎穿刺技术，研究者将干细胞注入脊髓蛛网膜下腔，干细胞可以沿脑脊液循环或者通过趋化作用募集至大脑病灶；也可在蛛网膜下腔黏附、增殖和分化。其优点是创伤小、操作简单。其缺点是移植路径有细胞损耗、靶向不精准且不具普遍适用性。多项临床研究均采用了该移植途径，如小儿脑瘫、帕金森病、脊髓损伤、脑外伤后遗症，脑中风后遗症等。

5.2 脑室移植  相对于腰穿移植，脑室移植干细胞显得更加直接和高效。该方法分单次侧脑室移植和多次侧脑室移植。单次侧脑室穿刺移植，由于定位不精准，容易穿刺失败而较少采用。多次侧脑室内移植，则需要借助立体定向技术安装Ommaya药物囊的方式来完成，借助该方法可以完成上千次的细胞移植。

采用侧脑室途径移植干细胞具有如下优势：

①穿刺侧脑室较穿刺脑实质的创伤更小；

②侧脑室内可重复多次注射干细胞，且一次脑室内注射的干细胞数量远超脑实质的注射量；

③脑室内移植有助于干细胞迁移至病灶周围或促进内源性干细胞再生；

④脑室内移植有利于细胞发挥旁分泌、神经营养和免疫调节作用。

该方法的缺点在于安装药物囊的过程中，有出血、感染等风险。

韩国有研究报道，经Ommaya药物囊，分3次、每次间隔1月，将不同剂量的脐血干细胞注入阿尔茨海默病受试者的侧脑室。笔者所在医院的功能神经科亦采用Ommaya药物囊技术，多次移植人羊膜上皮干细胞治疗帕金森病，目前临床研究正在进行中。

6. 立体定向脑实质移植 对于神经系统疾病，采用立体定向方式进行干细胞移植研究较为普遍。该移植途径需借助立体定向头架或机器人，采用头部CT、MRI、DTI等图像融合技术进行移植神经核团的靶点定位。具有定位准确、操作时间短、手术创伤小、术后恢复快、疗效显著等特点，适于脑部病灶相对局限的疾病，如脑中风后遗症、脑外伤后遗症、帕金森病等。

该移植途径的缺点在于：

①干细胞在脑损伤区富集、存活率较低；

②干细胞分化率低且难以整合至患者神经系统内部；

③移植干细胞的手术操作存在出血或感染等风险；

④不适合多次干细胞移植。

7. CT引导下的脊髓内移植  在脊髓损伤局部注射干细胞，是目前治疗急性脊髓损伤的常用研究方法。由于该处脊髓已充分减压，脊髓损伤区域尚未形成胶质瘢痕化，在其断端两侧注射干细胞有助于神经再生。其缺点在于，干细胞对脊髓损伤的修复作用无法获得准确评估。

总之，采用干细胞移植治疗复杂神经系统疾病，是当前的发展趋势和治疗方向。不论采用何种途径移植干细胞，最重要的是让更多的干细胞可以在宿主的神经系统内存活，充分发挥其治疗作用。这方面的研究还有很长的路要走，但是我们已经看到了希望。相信在不久的将来，干细胞疗法可以在神经系统疾病中大展身手。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-02期第1版文章，ID：yxckbsc2020010601，图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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