2022年最值得关注的蛋白降解公司TOP10
以PROTAC、LYTAC、分子胶为代表的靶向蛋白降解剂是近几年制药领域的热门研发方向。2021年，蛋白降解领域进展显著，Arvinas 等代表性PROTAC公司公布了重要临床数据，一些新锐公司携CHAMP、ATAC、ATTEC、AnDC等新技术亮相， Lycia等公司与制药巨头达成了超10亿、20亿美元的交易……。
本文结合医药魔方PharmaInvest数据库专有的评分系统，筛选了10家在过去一年取得里程碑进展的蛋白降解公司，也是2022年该领域值得关注的10家公司，就其最新开发进展和融资、交易合作等情况进行简要介绍。
公司技术：PROTAC
主要事件：与辉瑞达成超20亿美元交易、ARV-471临床数据更新
魔方评分：★★★★★
公司官网：www.arvinas.com
Arvinas成立于2013年，由靶向蛋白降解领域先驱Craig Crews博士创立，是PROTAC领域最受瞩目的公司，主要基于专有的PROTAC技术开发新型疗法，用于降解体内致病蛋白以治疗包括癌症、炎症、自身免疫和罕见病等在内的各种疾病。
目前，Arvinas已有3款候选疗法进入临床开发阶段：ARV-110(AR PROTAC)、ARV-766(AR PROTAC) 以及ARV-471(ER PROTAC)。其中，ARV-110是全球首个进入临床试验的蛋白降解剂。
ARV-471是Arvinas另一关键项目，靶向ER，潜在适应证是ER+/HER2-乳腺癌。2021年，Arvinas的两大重要事件都与ARV-471有关。先是7月，Arvinas与辉瑞宣布一项全球合作以开发和商业化ARV-471。根据协议条款，Arvinas将获得6.5亿美元的预付款，此外还有14亿美元的里程碑付款。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。两家公司将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。这是2021年蛋白降解领域为数不多的大额交易之一。
再是12月，Arvinas在第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2021 SABCS）上更新了ARV-471在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性和疗效数据。研究结果显示，疗效方面，在47名可评估临床获益（确认完全缓解、部分缓解或病情稳定 ≥ 24 周）的患者中，ARV-471治疗的临床受益率为40%。其中，3例达到PR（另有1例未证实PR），ORR为7.89%（3/38）。14例患者仍在继续接受研究治疗，包括 2 名接受治疗超过 18个月的患者。安全性方面，最常见 (≥10%) 的治疗相关不良事件(TRAE) 主要为1级的恶心 (27%)、疲劳 (20%)和呕吐 (10%)。700mg剂量下仍未达到最大耐受剂量且未观察到剂量限制性毒性(DLT)或≥4级TRAE。总体来说，虽然疗效数据并不突出，但安全性优势显现。
对于辉瑞而言，临床前数据显示，ARV-471和Ibrance（辉瑞的CDK4/6抑制剂）联合使用具有显著的协同作用，能够有效降低肿瘤生长，因此ARV-471和Ibrance联合治疗有望实现更长的OS目标。ARV-471单药或联合Ibrance的临床研究早在2019年已开始（NCT04072952），或许今年我们就能看到相关数据。
公司技术：LYTAC
主要事件：与礼来达成超16亿美元交易、B轮融资7000万美元
魔方评分：★★★★★
公司官网：https://lyciatx.com/
Lycia Therapeutics成立于2019年，总部位于旧金山，由Versant Ventures推动创立，启动资金为5000万美元。学术创始人是斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授。公司致力于利用专有的溶酶体靶向嵌合体(lysosomal targeting chimera，LYTAC)技术开发降解细胞外和膜结合蛋白的first-in-class药物，为包括癌症和自身免疫性疾病在内的一系列难治性疾病带来新的治疗突破。
与PROTAC类似，LYTAC也是一种双功能分子，有两个结合域，一端携带与细胞表面跨膜受体CI-M6PR（cation-independentmannose-6-phosphate receptor）结合的低聚糖肽（oligoglycopeptide）基团，另一端携带一个与靶蛋白结合的抗体或小分子。这两个结合域通过一个化学linker连接起来。在质膜上形成的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器)，之后靶蛋白被降解。
与PROTAC不同的是（降解胞内蛋白），LYTAC主要用于降解胞外和膜结合蛋白。由于很多治疗靶点（如生长因子、疾病相关受体、细胞因子）其实属于分泌蛋白（胞外）和膜相关蛋白，因此，LYTAC技术作为能够扩大可降解蛋白质范围的有效工具，治疗前景非常令人期待。
作为最早推动LYTAC技术临床转化的公司，Lycia的一举一动也引人注目。2021年8月25日，Lycia宣布与制药巨头礼来达成了为期数年的研究合作和许可协议，双方将利用Lycia专有的LYTAC技术开发和商业化针对多达5个靶点的新型降解剂，重点疾病领域包括免疫和疼痛。根据协议条款，Lycia将获得3500万美元的预付款，此外还有资格获得超过16亿美元的潜在里程碑付款以及未来的销售分成。
仅仅相隔2周（9月10日）Lycia又宣布完成7000万美元的B轮融资。Lycia计划利用B轮融资的收益以及来自礼来的3500万美元预付款，继续推进LYTAC降解剂管线的开发。目前，Lycia还未公开任何管线，希望2022年会有具体项目公布。
公司技术：分子胶
主要事件：C轮融资9500万美元、IPO募资2.556亿美元
魔方评分：★★★★★
公司官网：https://www.monterosatx.com/
Monte Rosa Therapeutics成立于2019年，总部位于马萨诸塞州，主要基于专有的QuEEN蛋白质降解平台，快速识别蛋白质靶标并开发分子胶降解剂 (molecular glue degrader,MGDs)，是分子胶领域的先驱公司。
2021年3月，Monte Rosa宣布完成9500万美元的C轮融资；6月，Monte Rosa在纳斯达克上市，募资2.556亿美元。
分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。与PROTAC一样，由于分子胶减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，因此，有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库。
从Monte Rosa公布的管线来看，该公司正在开发多款治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫系疾病等疾病的分子胶降解剂 (MGD)。其中，MRT-048和MRT-1577是Monte Rosa针对GSPT1开发的口服 MGD先导分子，用于治疗Myc家族基因(c-Myc, N-Myc和L-Myc)过表达的癌症，MRT-048的相关临床前数据已在2021年AACR-NCI-EORTC会议上亮相。Monte Rosa已经证实，在多个Myc驱动的临床前模型中，靶向GSPT1的MGD分子耐受性良好，在口服后可诱导肿瘤消退。据悉，公司已启动IND-enabling研究，希望在2022年年中向FDA提交IND。
公司技术：CHAMP
主要事件：B轮融资4000万美元、与辉瑞达成合作、提出新技术
魔方评分：★★★★★
公司官网：https://ranoktherapeutics.com
珃诺生物（Ranok Therapeutics）成立于2018年，由资深留美博士创办，总部位于杭州和马萨诸塞州波士顿，致力于通过自主研发的CHAMP平台开发First-in-class小分子抗肿瘤新药。
CHAMP全称为，Chaperone-mediated Protein Degradation/Degrader，即分子伴侣介导的蛋白降解剂。分子伴侣（Chaperone）又称侣伴蛋白，参与一半以上的哺乳动物蛋白的折叠。分子伴侣包含许多不同的家族，如HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族等，每个家族以不同的方式帮助蛋白质折叠。
除了参与蛋白质折叠，在某些情况下，分子伴侣还可以识别错误折叠的蛋白质，并引导它们通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解。一些分子伴侣，如热休克蛋白90 (HSP90)，可直接与许多不同的E3泛素连接酶相互作用，从而辅助蛋白质降解完成，阻碍错误折叠的蛋白质的正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。
研究发现，相对于正常组织，在肿瘤组织中，HSP90复合物处于高度激活状态，这导致结合HSP90的小分子化合物显示出独特的肿瘤选择性药代动力学。
为了利用HSP90的这些特性，以肿瘤选择性的方式降解转录因子BRD4，珃诺生物开发出了同时靶向BRD4和HSP90的异双功能小分子，也就是分子伴侣介导的蛋白降解剂（CHAMP)。
2021年4月，在第112届美国癌症研究协会年会（AACR2021）上，珃诺生物公布了其CHAMP的最新研究进展。研究显示，在体外，用靶向BRD4的CHAMP处理MV-4-11白血病细胞导致了BRD4:CHAMP:HSP90三元复合物的形成，之后BRD4以依赖于蛋白酶体的方式被降解，白血病细胞增殖受到抑制。此外，研究还发现，利用CHAM技术也能够降解非HSP90底物蛋白，如突变的KRAS。
体内（MV-4-11小鼠异种移植模型）研究显示，以最大耐受剂量（100 mg/kg；1X/wk）BRD4-CHAMP治疗，单次给药后就导致显著的肿瘤消退，3 weekly doses后，BRD4-CHAMP诱导了肿瘤消退，大多数（6/8）肿瘤无法检测到了。相比每日给药（100 mg/kg；1X/day）的处于临床阶段的泛BET抑制剂MK-8628，BRD4-CHAMP显示出了疗效方面的潜在优势。
Ranok Therapeutic指出，CHAMP技术相对于其它靶向蛋白降解途径(如PROTAC)有许多优势，如由于可以在肿瘤组织中选择性积累，因此有望带来安全性方面的改善。
除了研究结果的公布，2021年，珃诺生物在融资和合作方面也有不错的表现。8月，公司宣布完成由龙磐投资和上海生物医药基金共同领投的逾4000万美元的B轮融资；11月，与辉瑞达成协议，针对一个未披露的癌症靶点应用和评估珃诺生物的CHAMP技术。有了资本的支持以及巨头的加持，CHAMP技术2022年的发展令人期待。
公司技术：Pegasus平台（基于泛素酶的蛋白降解技术）
主要事件：关键产品启动临床试验、多款疗法披露研究数据
魔方评分：★★★★
公司官网：https://www.kymeratx.com/
Kymera成立于2016 年，总部位于马萨诸塞州，致力于利用专有的靶向蛋白降解平台Pegasus发现和开发具有高选择性的小分子蛋白质降解剂，先前已完成多轮融资，且已于2020年在在纳斯达克上市。
2021年，Kymera进入新阶段，IRAK4降解剂KT-474(SAR444656)首次开启人体临床试验，IRAKIMiD 降解剂KT-413也获得FDA新药临床研究(IND) 许可。此外，Kymera在2021年频繁在国际会议上披露管线产品的临床前和临床数据。
其中，KT-474的首次人体试验在SAD中建立了机制证明和生物学证明，并展现出剂量依赖性降低IRAK4水平，最多能够将外周血单核细胞中的IRAK水平降低超过95%。多次剂量给药仍显示安全且耐受性良好潜力，并显著延长血液和皮肤中 IRAK4 的抑制时间。KT-474有望在2022年第一季度启动HS和AD患者的开放标签队列，并计划在年中读取数据，随后将开始针对多种适应症的II期研究。
STAT3降解剂KT-333和IRAKIMiD 降解剂KT-413也多次披露临床前数据。在2021年12月刚结束的ASH会议上公布的临床前数据显示，KT-333间歇给药能够在48小时导致90%甚至更多的STAT3降解，显著在体内模型中抑制和清除人弥漫性组织细胞性淋巴瘤（SU-DHL-1）和间变性大细胞淋巴瘤（SUP-M2）肿瘤增长。
公司技术：ATAC
主要事件：6000万美元种子轮融资、提出新技术
魔方评分：★★★★
公司官网：https://www.avilar-tx.com/
2021年11月18日，专注于细胞外蛋白质降解的生物制药公司Avilar Therapeutics宣布从创始投资者RA Capital Management获得了6000万美元的种子融资。Avilar正在开创一类新型蛋白降解剂，目标是靶向致病细胞外蛋白，拓宽蛋白降解剂的靶点边界。
Avilar专有的胞外蛋白降解平台名为ATACs。ATACs全称为ASGPR Targeting Chimeras，即去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, ASGPR）靶向嵌合体。ASGPR是一种内吞细胞表面受体，在内源性蛋白被内化到肝细胞并降解的自然过程中发挥关键作用。
总体来说，ATACs类似LYTACs，作为一种双功能分子，一端与靶蛋白结合，一端与ASGPR结合。所产生的ASGPR-ATACs-靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡，囊泡会将复合物运输到肝细胞溶酶体中（一种含有蛋白质降解酶的细胞器），之后靶蛋白被降解。
由于ASGPR是一种肝脏特异性溶酶体靶向受体，因此，相比LYTACs（CI-M6PR在多种细胞中广泛表达），ATACs技术能够以限制细胞类型的方式降解胞外蛋白，有潜在的安全性优势。
Avilar Therapeutic首席执行官兼总裁Daniel Grau表示：“Avilar已经在啮齿动物和非人灵长类动物中进行了ATACs介导蛋白质降解的体内概念验证，因此，非常期待将ATACs作为一种新型蛋白降解剂来推动临床开发。我们相信，细胞外蛋白质代表了蛋白降解的下一个前沿。”
公司技术：下一代靶向蛋白降解(TPD)技术
主要事件：B轮融资5300万美元，诺华、礼来均参投
魔方评分：★★★★
公司官网：https://amphista.com/
Amphista由Advent Life Sciences创立，基于TPD专家Alessio Ciulli教授在邓迪大学的研究成果开发下一代靶向蛋白降解（TPD）途径。
2021年3月，Amphista宣布完成5300万美元的B轮融资。此轮融资由Forbion and Gilde Healthcare领投，Novartis Venture Fund、Eli Lilly and Company、BioMotiv以及 Advent Life Sciences跟投，收益将用于加速公司强效选择性双功能分子管线的搭建和进展，以治疗癌症、中枢神经系统疾病等疾病。
Amphista的下一代双功能降解剂使用了一套新的机制，利用了更广泛的人体自身固有的蛋白质降解蛋白（具体暂未披露），而不是其他大多数TPD公司使用的基于泛素E3连接酶的机制。Amphista称，这种专有方法有可能克服目前TPD方法的许多局限性，为治疗更广泛的疾病提供机会。
公司技术：ATTEC
主要事件：3000万美元A轮融资、提出新技术
魔方评分：★★★★
公司官网：https://www.paqtx.com/
PAQ Therapeutics（济景医药）由嵇楠博士、鲁伯埙教授以及郝淮湘博士于2020年联合创立，总部位于马萨诸塞州，致力于ATTEC（Autophagosome-tethering compound）技术的临床转化。
2021年7月，PAQ Therapeutics宣布完成3000万美元A轮融资，本轮融资由Sherpa Healthcare Partners领投，Huagai Capital、MSA Capital、MRL Ventures Fund、Nest.Bio Ventures以及Matrix Partners China跟投。
PAQ Therapeutics的核心技术源于复旦大学鲁伯埙教授团队。在2019年10月发表于Nature上的一项研究中，鲁伯埙教授团队开发了一种“小分子胶水”，既可以与自噬过程中的关键蛋白LC3结合，也可以与突变的亨廷顿蛋白（mHTT）结合，从而将靶蛋白绑定至自噬小体进行降解（在自噬过程中，关键蛋白LC3被脂化后聚合扩增，形成膜结构，并将蛋白、脂类、细胞器等降解目标包裹于其中，形成完整的自噬小体，与溶酶体融合后，其中包裹的物质得以降解）。虽然PAQTherapeutics目前聚焦神经退行性疾病，但鲁伯埙教授团队在2021年发表于Cell Research杂志上的一篇论文中已经证实，ATTEC技术还能够降解细胞内储存脂肪的一种细胞器——脂滴（脂滴的过分储积可能与多种疾病相关，比如肥胖、非酒精性脂肪肝、神经退行性疾病等），实现了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破。
PAQ Therapeutics在融资新闻稿中表示，公司的研究进展正在推动一种重要的新型降解疗法，这类疗法可以靶向一系列底物，包括蛋白质、聚集物、脂质、细胞器和病原体，有可能从根本上改变药物的发现和开发。
公司技术：单价蛋白降解剂
主要事件：完成种子轮融资、与诺华达成超13亿美元合作
魔方评分：★★
公司官网：https://www.dunad.co.uk/
Dunad Therapeutics成立于2020年，总部位于英国剑桥，致力于开发下一代靶向蛋白降解疗法（next-generation targeted protein degradation therapies）。2021年3月，Dunad从风险投资公司Epidarex Capital获得初始融资。11月，Dunad宣布与诺华达成了合作和授权协议，共同开发口服单价蛋白降解小分子药物。根据协议条款，Dunad将获得2400万美元的前期付款和股权投资、大量的研究经费以及高达13亿美元的里程碑付款。
Dunad独特的小分子平台通过直接调节靶蛋白的表面拓扑结构，诱导致病蛋白的靶向降解。该平台主要由专有的降解技术、专有筛选库、蛋白质组学和生物信息学平台组成。公司官网称，这种新的基于单价小分子的分子途径作用机制不同于与传统的靶向蛋白降解剂，但具体未详细披露。
公司技术：AnDC
主要事件：B轮融8400万美元、提出新技术
魔方评分：★
公司官网：https://www.orumrx.com/
Orum Therapeutics是一家开发靶向蛋白降解剂治疗癌症的生物技术公司。Orum的抗体新降解剂偶联药物（Antibody neoDegrader Conjugate，AnDC）平台是将抗体的精确肿瘤细胞传递机制和蛋白质降解剂有效载荷结合，以开发创新的First in class抗体偶联药物（ADC）。
2021年6月，Orum宣布完成8400万美元的B轮融资，用于推进公司的主要治疗候选药物ORM-5029（用于实体瘤）和 ORM-6151（用于血液癌症）进入临床，并继续推进其平台和其他候选产品的研发。
Orum官网称，其专有的AnDC平台将蛋白质降解剂的强大功能与 ADC 技术的精准性相结合，同时克服了蛋白降解剂和传统ADC的局限性。
蛋白降解剂是一种强大的方式，可以针对传统上被称为“不可成药”的蛋白质。但由于它们是全身给药的小分子，因此可能导致不必要的副作用。此外，某些蛋白降解剂分子量相对较大，穿透细胞膜和到达细胞质的能力降低，导致疗效不佳。将蛋白降解剂偶联到抗体上有望克服这些挑战，因为，AnDC的抗体成分会将蛋白降解剂特异性地递送到靶细胞的细胞质中，从而保证安全性和有效性。
AnDC也有助于克服传统ADC药物的限制，举例来说，传统ADC的内化和疗效受细胞表面受体的限制，AnDC则可能不受此限制，因为其载荷蛋白降解剂具有催化机制，可以在细胞内重复使用。
因篇幅有限，本文仅筛选了10家公司进行介绍，欢迎留言补充蛋白降解领域其他值得关注的公司。