7月27日，Regeneron Pharmaceuticals (再生元制药) 宣布，其旗下全资子公司Regeneron
Genetics Center LLC (RGC) 的科学家发现了CIDEB基因中罕见的基因功能缺失突变，其与包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝硬化等严重肝脏疾病的实质性保护有关。这项新发现于28日发表在NEJM上。NASH是一种严重的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，可导致肝硬化以及肝功能衰竭。NASH正迅速成为肝移植的主要原因，并造成大量未满足的医疗需求。在该领域，数十个药物开发项目都失败了，留下了巨大的治疗缺口，目前还没有获批的治疗方法。在美国，估计近25%的成年人患有NAFLD，超过6%的人患有NASH。CIDEB基因在人类肝细胞中表达最高，有假设称其通过帮助扩大细胞内称为“脂滴”的脂肪储存结构来实现脂肪积聚。在通过外显子组测序等发现保护性关联后，科学家们通过沉默人类细胞中的CIDEB基因以模拟功能丧失突变来研究保护性CIDEB突变的机制。他们发现，突变可以防止脂肪在肝细胞中积聚，且产生的脂滴更小。通过siRNA介导的CIDEB敲除防止脂滴积聚。（来源：NEJM）在发表于NEJM上的这项研究中，RGC对5个祖先群体和多个队列（包括UK
Biobank和 Geisinger Health System MyCode队列）中超过54万人的外显子进行了测序。通过分析这些遗传数据，研究人员发现，在CIDEB基因两个拷贝中的一个携带功能缺失突变的个体，其非酒精性肝病的风险降低约53%，非酒精性肝硬化的风险降低约54%。该研究还显示，与没有肥胖或2型糖尿病的个体相比，CIDEB突变在有这些状况的个体（一般来说具有更高患NASH的风险）中具有更大的保护关联性。因此，通过阻断CIDEB表达或功能，有效模拟这些保护性突变的疗法可能有助于预防或治疗NASH和其他形式的肝病。基于这些发现，再生元已经启动了一项新的治疗计划，利用合作者Alnylam Pharmaceuticals公司可以有效沉默肝脏中基因的RNA干扰技术靶向CIDEB。该候选疗法可能在明年进入临床开发阶段。此外，再生元和Alnylam已经通过人类遗传学确定了另外两种用于NASH的靶向PNPLA3和HSD17B13基因的研究性基因沉默治疗。处于早期临床试验阶段的HSD17B13项目是基于RGC先前发现的HSD17B13基因突变的保护性关联而启动的。再生元副总裁 Luca Lotta博士说：“RGC发现的CIDEB突变，是迄今为止发现的最有效的肝脏疾病保护措施之一，是我们了解该疾病遗传基础的里程碑。通过催化针对肝病不同遗传机制的多种治疗开发项目，RGC正在帮助再生元开发一系列多元化基因验证的NASH靶点，包括HSD17B13、PNPLA3和现在的CIDEB。”RGC专注于早期基因发现和功能基因组学，自2014年成立以来，公司通过全球120多个合作者网络对约200万个外显子进行测序，开发了世界上最大、最丰富的人类遗传学数据集之一。RGC高级副总裁兼负责人Aris Baras博士表示：“这些CIDEB基因变体对肝脏疾病具有前所未有的保护作用，为我们提供了令人兴奋的靶点和潜在疗法。RGC反复证明了大规模基因测序在确定许多严重疾病的新颖重要靶点方面的价值，这也是我们如何通过基因发现来丰富公司管线的又一个例子。不断增长的数据集使我们能够发现更罕见、更强大的保护性变体，最终目标是改善人类健康。”参考资料：
1# REGENERON
GENETICS CENTER DISCOVERS RARE MUTATIONS IN THE CIDEB GENE THAT PROTECT AGAINST
LIVER DISEASE（来源：再生元官网）
2# Niek
Verweij et al. Germline Mutations inCIDEB and Protection against
Liver Disease. NEJM (2022)