2022里程碑靶点：PLD3、FSH、MFG-E8

2021年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声，今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点，部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。 

2022年11月30日，复旦大学青年研究员袁鹏与美国耶鲁大学Grutzendler团队合作，于Nature在线发文报道，他们发现阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积周围存在大量的轴突球状体的膨大病变结构，它们阻碍神经信号传导，影响神经网络功能，而溶酶体蛋白PLD3可以作为调控此病变的分子靶点，能逆转球体状病变和神经传导异常，指出了AD治疗中一类不依赖淀粉样蛋白清除的潜在新策略。

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阿尔茨海默病在老年女性中发病率更高，认知能力下降会急剧上升，这与绝经过渡期内脏脂肪过多、能量稳态失调和骨质流失有关。先前的研究显示，抑制卵泡刺激素(FSH)的作用可以减少小鼠体内脂肪，促进产热，增加骨量并降低血清胆固醇。3月2日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自中国科学院深圳理工大学的叶克强教授及其合作者则发现FSH直接作用于海马和皮质神经元，加速淀粉样蛋白β和Tau沉积，并损害显示阿尔茨海默病特征的小鼠的认知能力。通过抑制神经元C/EBPβ-δ-分泌酶途径，在这些小鼠中阻断FSH的作用可以消除阿尔茨海默病样表型。这些数据不仅表明了血清FSH水平升高在绝经期阿尔茨海默病病理生理学中的因果作用，而且还揭示了使用单一FSH阻断剂治疗阿尔茨海默病、肥胖、骨质疏松和血脂异常的机会。

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科学家们在50岁以上的几乎所有人的脉管系统中都发现了medin淀粉样蛋白(MFG-E8蛋白的片段)的聚集物，使其成为目前已知的最常见的淀粉样蛋白。11月16日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德国神经退行性疾病中心的一个科学家团队揭示，在淀粉样蛋白-β前体蛋白(APP)转基因小鼠及阿尔茨海默病患者中，medin与血管淀粉样蛋白-β沉积物共定位；在小鼠模型中，medin缺乏使血管淀粉样蛋白-β沉积减少了一半。此外，在小鼠和人脑中，MFG-E8在血管系统中高度富集，MFG-E8和medin水平随着血管淀粉样蛋白-β负担的严重程度而升高。此外，通过分析来自ROSMAP队列中566名个体的数据，研究发现阿尔茨海默病患者具有较高的MFG-E8表达水平，且这种高表达与认知能力下降的增加有关。

在机制上，科学家们证明了medin直接与淀粉样蛋白-β相互作用促进其聚集，因为medin与淀粉样蛋白-β形成异源原纤维，影响淀粉样蛋白-β原纤维结构，并在体外和体内cross-seed淀粉样蛋白-β聚集。因此，medin可能是预防大脑血管中淀粉样蛋白-β沉积引起的血管损伤和认知能力下降的治疗靶点。

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