2022里程碑靶点：FXR、TASK-1
2021年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声，今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点，部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
12月5日，Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介绍了一种补充COVID-19疫苗接种的新型化学预防方法。研究确定了法尼醇X受体（FXR）在控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的新功能，并提供了调节该通路有助于减少SARS-CoV-2感染的证据。
ACE2位于人体细胞膜，是SARS-CoV-2进入和感染细胞的主要通道。通过类器官实验，研究人员发现阻断一种叫做FXR的胆汁酸敏感蛋白可以减少ACE2在细胞表面的数量。FXR广泛存在于肝脏细胞表面，在身体其他部位也有分布。熊去氧胆酸（UDCA）是一种阻断FXR并可治疗某些肝脏疾病的药物。以UDCA处理人类肺、肠和肝脏类器官模型，ACE2水平显著降低，SARS-CoV-2细胞感染水平下降。
为确证这一发现，实验人员以UDCA处理仓鼠，结果表明这类药物可以预防SARS-CoV-2感染。进一步的验证实验中，研究人员在一对不适宜移植的捐赠人肺中测试UDCA。以SARS-CoV-2处理肺脏前，研究人员对肺脏进行通气并用血液样液体灌注以维持其活性。随后，以UDCA的生理盐水溶液处理其中一个肺脏，另一个肺脏仅以生理盐水处理作为对照。数据显示，UDCA处理的肺脏中SARS-CoV-2的感染水平下降。8例接受UDCA治疗的健康受试者中，病毒进入细胞主要入口的鼻细胞中ACE2水平降低，理论上可以提高人体对SARS-CoV-2的抵抗力。
睡眠呼吸暂停是一种常见的疾病。KCNK3编码的TASK-1是一个与呼吸控制有关的K通道，但它与睡眠呼吸暂停的联系知之甚少。10月4日，来自英国牛津大学等机构的科学家们在一篇Nature Genetics论文中描述了一种由KCNK3罕见的新生功能获得性突变引起的伴有睡眠呼吸暂停的新发育障碍(developmental delay with sleep apnea, DDSA)。突变聚集在“X-gate”周围，产生过度活跃的通道，不再响应GPCR通路的抑制。不过，尽管有缺陷的X-gating，这些突变通道仍然可以被一系列已知的TASK通道抑制剂抑制。这些结果不仅突出了TASK-1 K通道的重要新作用及其与睡眠呼吸暂停的联系，而且还确定了可能的治疗策略。
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