《回望2022》| 仓勇：分子胶研发，技术为王
转眼2022年已划上句号。尽管过去一年，资本寒冬席卷创新药领域，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏，邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2022年的里程碑进展，并展望2023年相关赛道可能取得的突破，期望能够为行业发展提振信心。
02期
嘉宾：达歌生物 联合创始人&首席科学家 仓勇教授
赛道：分子胶
01、回望2022
分子胶（这里特指分子胶降解药物，Molecular Glue Degrader or MGD）是传统意义上的小分子药物，通过结合泛素连接酶，促进疾病相关蛋白的招募和修饰，最终导致疾病蛋白的定向清除。最成功的分子胶是临床上广泛使用的来那度胺（ lenalidomide）家族的免疫调节类药物（IMiDs）, 它们劫持CRBN泛素连接酶，降解“不可成药“的转录因子Ikaros和Aiolos，从而抑制多发性骨髓瘤。当前分子胶赛道的目标就是希望能复制IMiDs的成功，诱导降解下一个”不可成药“的全新靶点。
技术竞争开始了
2022年是生物医药的资本寒冬，却是孕育真正创新的初春。大量同质化的me-too或quick follow-on药物已经鲜被资本问津，而分子胶也不例外。针对Ikaros和GSPT1（翻译终止蛋白）的分子胶已经是低垂可摘的果实，无区分度地遍地开花。相比之下，创造性开发新技术的分子胶公司，依然得到资本市场的青睐（如Triana Therapeutics、达歌生物等），或者得到跨国药厂的背书（部分交易见下表），这些公司为靶向人体内3700多个用现有手段“不可成药“的靶点提供潜在的干预手段。在未来几年内，这些新技术能否赋能分子胶靶向传统小分子和抗体无法干预的疾病靶点，解决未满足的临床需求，将决定分子胶赛道的成败。
印象深刻的3项成果
从发展历史来看，2022年的分子胶对标2016年的PROTAC，也就是仍在探索的早期。我印象深刻的里程碑都和探索有关。从基础研究角度，哈佛大学的Christina Woo实验室发现了CRBN泛素连接酶在生理条件下的蛋白底物，这些底物神奇地再现了IMiDs药物的作用机制，为我们设计新的分子胶化合物结构提供了方向（Ichikawa, et al., Nature 2022）; Scripps研究所的Gabriel Lander实验室用冷冻电镜发现IMiDs药物结合CRBN就足以诱导CRBN改变构象从而招募底物，提示我们筛选分子胶底物的筛选条件和方法（Watson, et al., Science 2022）。从临床研究角度，Monte Rosa 公司的GSPT1降解胶水药物MRT-2359进入了临床I期，用于治疗MYC高表达的肺癌。由于GSPT1维持细胞内蛋白的正常翻译，依赖MYC的肿瘤对GSPT1的依赖性应该比正常组织要高，所以我们期待MTRT-2359能找到合适的肿瘤治疗窗口。
达歌生物2022里程碑
2022年是达歌生物快速成长的一年，公司First-in-class分子胶药物降解“不可成药”的肿瘤靶点（即将披露）于年底确定PCC，该靶点在多种肿瘤，免疫和神经退行性疾病中起关键调控作用。达歌将开发针对这个靶点的多种适应症，使这一分子胶降解剂有望成为继来那度胺之后的又一重磅产品。达歌的GlueXplorer分子胶发现平台已经验证了多个新靶点的分子胶，并促成了8月份的A轮2450万美元的融资。最近，前Regeneron和Boston Pharmaceutical转化医学的高管钱晓冰博士全职加入达歌，担任Chief Development Offer, 全面负责公司管线的临床推进。
02、挑战与机遇
无法理性设计
分子胶目前依然无法实现理性设计，这是最大的挑战。我们只能基于现有的有限知识，从化学结构和底物构象进行摸索，结合高通量筛选和体内外靶点验证，从而发现分子胶降解致病蛋白。刚刚结束的TPD Assay Development and Screening Summit会议上，十几家蛋白降解公司讨论了各自的筛选策略（https://tpd-assays-screening.com/），总体来讲，结合化合物诱导的底物邻近标记（比如Turbo-ID）和底物丰度变化（比如DIA-MS）是公认比较有效的挖掘可降解底物的基本手段。
可用泛素连接酶单一
分子胶领域的另一个亟需克服的挑战是缺乏非CRBN的泛素连接酶用于分子胶和底物多样性的拓展。Plexium、Kymera和Cullgen等公司系统分析了600多个E3酶的组织和肿瘤表达，并在积极开发相应的小分子结合配体。这些配体不仅仅可以用于改进PROTAC的靶向性，也可以为全新分子胶文库提供设计起点。
确定靶点有效降解程度
分子胶也面临所有靶向蛋白降解药物都面临的挑战，即如何在临床上确定安全并有效治疗疾病所需要达到的靶点降解程度。我们可以通过改造候选化合物，平衡分子胶的降解能力和体内暴露量，在相关的动物模型里进行验证。比如说，劫持CRBN的分子胶往往不会降解鼠或狗体内的目标蛋白，其有效性或毒性只有在灵长类动物比如猴子和人身上才能完整体现。在临床前研究中，人源化CRBN的基因编辑小鼠也许可以帮助我们有效地评估分子胶药物的耐受性和治疗窗口。达歌作为第一个做成双敲入的人源化CRBN小鼠的公司，已成功应用这一动物模型，对新的分子胶药物耐受性在小鼠中进行评估。
其他
更多的挑战和机遇在一月份的分子胶药物发展峰会（https://molecular-glue-summit.com/）以及三月份的蛋白降解及靶向不可成药靶点会议（https://www.kisacoresearch.com/events/PDTU-2023）上将会有更深入的探讨。届时，全球所有的主要分子胶公司都会分享各自的经验。
03、展望未来
2023年分子胶领域值得期待的突破
现有的分子胶主要通过CRBN或者DCAF15泛素连接酶来招募有限的底物蛋白，我们都期待能找到新的E3连接酶及其小分子配体用于拓展分子胶化合物的延展性。比如，RAS蛋白结构没有可被基于CRBN分子胶招募的特征，但可能会被小分子修饰过的另一个E3酶所识别并降解。所以，2023年最值得期待的突破之一就是我们能够通过分子胶挟持新的E3连接酶来靶向“不可成药“的转录因子，框架蛋白或者RNA调控蛋白。
另一个值得期待的是GSPT1分子胶的临床耐受性结果。BMS，Biotheryx和Monte Rosa正在进行的针对血液癌症和MYC高表达实体瘤的I期临床实验，能否发现足够大的治疗窗口，直接决定了一大批生物医药公司（比如Neomorph和Captor）的这类Me-too药物的命运。
3–5年后，期待能够理性设计分子胶
大多数疾病相关蛋白没有完美的口袋结构，允许小分子化合物紧密结合，但是这些蛋白都会通过各自独特的表面与其他蛋白结合。亿万年生命的进化历程选择出细胞内高度保守的蛋白-蛋白互作，而分子胶则巧妙地促成了本来不相干的两个蛋白的互作，导致其中一个蛋白的清除。这种化学手段原则上可以调节细胞内所有蛋白的水平，如果：1）我们对体内600多个E3连接酶在生理和病理条件下的表达和活性有精确的定量；2）我们能够找到结合这些E3连接酶的底物结合部位的小分子配体；3）我们能够证明配体结合后赋予这些E3连接酶识别非天然底物的能力。我期待3-5年后，我们学术界和工业界协同努力在这三个方面积累足够知识，赋能我们可以高效地筛选甚至根据底物结构进行理性设计全新的分子胶，用于降解体内大量的“不可成药”的疾病靶点。
达歌生物将打造AI+分子胶设计平台
达歌生物是一家由基础科学研究驱动的降解“不可成药“疾病靶点的分子胶药物研发公司，已经建立了独特的分子胶发现平台，确认了多个FIC分子胶及其靶点，接下来3-5年内要做的就是证明在临床上这些靶点的降解能安全有效地治疗病人，尤其针对一些无药可治的癌症病人。在研发过程中，达歌在分子胶和作用底物的构效关系上积累了海量的数据，计划用这些数据建立机器学习模型，驱动新型分子胶的设计或优化，从而高效地获得活力更强，选择性更高的胶水化合物。达歌也布局了可用于分子胶拓展的多个E3连接酶，靶向降解不能被基于CRBN分子胶招募的底物。
注：感谢邹丽晖博士和钱晓冰博士对本文的建议和校对。
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