2022年，核酸疗法的生物技术公司继续致力于攻克桎梏行业发展的难题，核酸药物新的递送技术、新的适应症不断涌现。展望2023年，我们筛选了10家值得关注的核酸药物公司供大家参考。
公司官网：https://www.biontech.com/int/en/home.htmlBioNTech成立于2008年，公司位于德国。2019年，BioNTech公司在纳斯达克上市，后续在2019年12月、2020年6月和7月完成3次增发。目前公司的融资总额超17亿美元。2022年1月5日，辉瑞公司与BioNTech宣布开展一项新的合作，双方将共同针对一种预防带状疱疹（HZV）的mRNA疫苗展开研发和商业化活动。此次合作建立在双方合作开发了首个获批的COVID-19
mRNA疫苗的基础上，也是双方继2018年启动的流感疫苗合作和2020年启动的COVID-19疫苗合作之后的第三次合作。2022年3月8日，BioNTech与再生元达成战略合作，双方将共同推进FixVac候选mRNA药物BNT116与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。FixVac是BioNTech公司专有的技术平台，包括mRNA编码的非突变肿瘤抗原组成，这些抗原在特定肿瘤中表达频率很高。该平台的mRNA采用RNA-脂质复合物递送，可以增强mRNA在体内的稳定性，并且可以靶向树突状细胞（DC细胞）。通过DC细胞向免疫系统提呈特定肿瘤抗原，FixVac候选药物可以针对表达一种或多种肿瘤抗原的肿瘤细胞触发强大和精确的先天性和适应性免疫反应。2022动向：与默沙东联合开发的mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的临床IIb试验达到主要终点公司官网：https://www.modernatx.com/Moderna是一家美国公司，成立于2010年。目前，该公司已在纳斯达克上市，累计融资金额达超28亿美元。Moderna致力于发挥mRNA技术的充分潜能，为患者创造新一代变革性核酸疗法。Moderna公司的mRNA
DESIGN STUDIO™可以在短时间内完成对多种mRNA的设计。公司的专有技术可以将蛋白质靶标自动转化为mRNA初始序列，同时云计算能力可以实现同时对多个mRNA序列的设计优化工作。2022年，Moderna公司继续保持在mRNA疗法领域的领先地位。呼吸道疫苗方面，2022年1月31日，Moderna宣布FDA对COVID-19
mRNA疫苗SPIKEVAX做出全面批准的决定，此前该疫苗于2020年12月18日在美国根据紧急使用授权 （EUA）获批使用。2月22日，Moderna宣布该公司将启动呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗mRNA-1345的临床III期试验，这种疫苗可以编码一种预融合F糖蛋白。4月11日，首批接受Moderna季节性流感疫苗mRNA-1020和mRNA-1030的I/II期研究的受试者入组。这两种疫苗都包括8种mRNA，可以以不同的剂量和比例同时靶向血凝素和神经氨酸酶。肿瘤治疗方面，2022年10月12日，Moderna公司宣布，默沙东已经行使选择权，双方将联合开发mRNA-4157 / V940。12月13日，Moderna公司宣布与默沙东联合开发的mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的临床IIb试验达到主要终点，预计该项目将于2023年启动临床III期试验，并快速拓展到其他适应症。mRNA-4157是Moderna公司开发的个性化肿瘤疫苗（PCV），靶向患者特异的肿瘤突变，可以同时编码多达34种新抗原，通过激活新抗原特异性T细胞达到杀伤肿瘤的治疗作用。潜伏病毒方面，目前巨细胞病毒、EB病毒和HIV等疾病还没有疫苗获批。2022年1月5日，Moderna公司宣布首例受试者接受该公司EBV候选疫苗mRNA-1189的临床I期试验，这种疫苗包含编码EBV包膜糖蛋白（gH、gL、gp42、gp220）的mRNA，这些靶点是介导病毒进入B细胞和上皮细胞的位点。3月14日，Moderna宣布首例参与HIV三聚体mRNA候选疫苗mRNA-1574的受试者入组，这项研究的主要目的在于评估HIV三聚体mRNA疫苗的安全性和免疫原性，预计可溶性和膜结合的HIV包膜三聚体mRNA疫苗对未感染HIV的个体中诱导自体中和抗体。2022动向：第5款RNAi药物（vutrisiran）获批上市、与诺华达成合作公司官网：https://www.alnylam.com/Alnylam成立于2002年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，致力于利用RNAi技术改善治疗手段有限患者的生活。公司名称来源于Alnilam，这是猎户座腰带中最为明亮的恒星之一，数千年一直被航海家用于导航，象征着公司利用RNAi技术改善患者生活的热情。公司是基于诺贝尔生理学或医学奖得主Phillip A.
Sharp的研究成果成立的，诺奖评委会因Sharp发现了“断裂基因”而授予其该奖项。Alnylam最早于2003年获得首笔融资，后于2004年IPO上市，在2011-2020年间获超过34亿美元投资。Alnylam是RNAi领域的领跑者，目前已上市的RNAi药物均来自Alnylam，包括2018年的ONPATTRO® (patisiran)、2019 年的GIVLAARI® (givosiran)、2020 年的OXLUMO® (lumasiran) 、Leqvio ®（inclisiran）和2022 年的AMVUTTRA™
(vutrisiran)。目前，Alnylam在基因药物、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统和眼科疾病领域布局了十几种RNAi疗法，多款产品处于临床晚期阶段。其中，与赛诺菲联合开发的fitusiran处于临床III期，这是一种用于治疗血友病的RNAi药物。在2022年7月10日举办的国际血栓与止血学会（ISTH）大会上，Alnylam公布的最新结果表明fitusiran可使A型或B型血友病患者的出血事件降低61%，最常见的不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高、鼻咽炎和上呼吸道感染，这些数据充分证明了这款产品的有效性和安全性。2022年1月6日，诺华宣布与Alnylam合作探索靶向疗法恢复肝功能。根据合作协议，诺华将利用Alnylam的siRNA技术针对诺华生物医学研究所发现的靶标开发一种促进功能性肝细胞再生的治疗方法，为肝衰竭患者提供肝移植的替代方案。2022动向：B轮融资2.21亿美元，与默沙东达成总额最高达36.5亿美元的合作公司官网：https://www.ornatx.com/Orna Therapeutics成立于2019年，由MPM Capital、BioImpact
Capital创立，总部位于美国。公司致力于以环状RNA（circRNA）技术充分实现RNA药物的全部潜能，变革疾病治疗方式。2022年8月16日，公司完成2.21亿美元的B轮融资（2022年全球核酸药物领域融资排名第一），使融资总额达到3.01亿美元。Orna 公司专有的oRNA™致力于开发环状RNA（circRNA）。环状RNA不含5'端帽子结构和3'端polyA尾，而是通过反向剪接形成了共价闭合的环状结构。特殊的环状结构可以保护RNA不受核酸酶的降解，因此它比线性RNA更稳定。由于环状RNA本不具有翻译为蛋白质的功能，研究人员将内部核糖体进入位点序列（Internal
ribosome entry site, 下称IRES）与目标基因序列整合进RNA，环化形成可以持续表达治疗性蛋白的工程环状RNA，开启了这一技术的临床应用之路。Orna建立在麻省理工学院Alex
Wesselhoeft博士和Daniel G. Anderson博士2018年发表在Nature Communications的研究的基础上，这项研究描述了如何利用工程化的外源性环状RNA在真核细胞中稳定、高效地表达蛋白，使人工环状RNA这一可追溯到上世纪八十年代的设想重获新生。最新融资将使Orna能够继续开发其环状RNA+LNP递送平台，并将其原位CAR (isCAR)项目推向临床，以及建立制造能力，以支持不断扩大的临床前和临床管道的开发。目前，公司完成在淋巴瘤、假肥大性肌营养不良、感染性疾病等领域的产品管线布局。Orna通过最近展示的临床前数据证明了环状RNA在治疗癌症、遗传性疾病和传染性疾病方面的潜力。Orna的先导isCAR™项目在动物模型中被证明可抑制和根除肿瘤。凭借B轮融资的收益，Orna预计将在2024年将该项目推进到临床试验阶段。值得一提的是，在宣布B轮融资的同一天，Orna
Therapeutics宣布与默沙东达成一项总交易额最高达36.5亿美元的合作，开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。2022动向：连续完成两轮融资，融资金额累计1.5亿美元公司官网：https://www.metispharmaceuticals.cn/剂泰医药通过晶泰科技孵化，于2019年8月正式成立。剂泰医药是一家以人工智能（AI）驱动药物递送和药物发现的生物技术公司，集合人工智能、机器学习和量子模拟等先进技术，旨在实现更有效的创新递送材料设计、候选药物选择和制剂设计、“可编程核酸药物”开发与核酸递送设计。2022年4月6日，剂泰医药（METiS Pharmaceuticals）正式宣布连续完成两轮融资，融资金额共计1.5亿美元（2022年国内核酸药物领域融资排名第一）。融资新闻稿称，公司已构建了具备自主知识产权的mRNA序列设计、LNP递送系统设计一体化的核酸药物开发能力，其LNP核酸递送系统的表达效率超越行业标准的十倍以上，同时达成肝、肺、脾、肌肉等多器官/组织靶向递送，以实现局部再生、系统性/靶向性蛋白分泌、抗体、酶替代、肿瘤靶向、增强免疫等治疗。剂泰医药LNP系统可实现多种器官靶向（来源：公司官网）目前，剂泰医药已搭建数条药物管线，包括小分子药物和以mRNA为基础的核酸药物，适应症覆盖多个疾病领域。PepGen是一家位于英国牛津的生物技术公司，成立于2018年，专注于寡核苷酸疗法及其递送技术的开发。2022年5月5日，PepGen宣布IPO，拟募资1.08亿美元（2022年全球核酸药物领域IPO募资排名第一）。寡核苷酸疗法能通过靶向致病RNA序列，增加或减少靶RNA的表达、剪接或与蛋白质的相互作用来达到治疗疾病的作用。但是在神经肌肉疾病[如杜氏肌营养不良症（DMD）和1型强直性肌营养不良症（DM1）]中，核酸对受影响的肌肉组织的递送效果不佳，需要有效的递送载体才能与胞内的靶RNA相互作用。PepGen的增强递送寡核苷酸(Enhanced Delivery Oligonucleotides，EDO)平台利用细胞穿膜肽技术实现药物在骨骼肌、心肌、平滑肌和中枢神经系统等组织的高效递送。EDO技术可以有效增强寡核苷酸疗法的治疗活性和耐受性，有效提高组织摄取能力。目前PepGen的管线重点覆盖神经肌肉疾病，已完成DMD和DM1的管线布局。公司官网：https://wavelifesciences.com/Wave Life Sciences是一家在2012年成立的科技公司，总部位于新加坡。公司通过PRISM技术平台开发靶向基因缺陷的寡核苷酸以减少疾病相关蛋白的表达或将功能异常的突变蛋白转化为功能性蛋白。公司的重点领域是中枢神经系统和神经肌肉系统的疾病，包括亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆等。目前已有WVE-004、WVE-003等多款药物进入临床试验阶段。公司在2015年完成A轮和B轮融资，同年完成IPO上市。截至2020年9月，Wave Life Sciences 已进行3次增发，并且和辉瑞公司和武田制药等多家全球制药巨头达成合作协议。Wave的PRISM平台是唯一提供三种RNA靶向模式（编辑，剪接和沉默，包括siRNA和反义）的寡核苷酸平台。重要的是，这些模式结合了新的化学，包括PN骨架化学和立体化学控制，以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性。2022年12月13日，Wave公司又与GSK达成总额超过40亿美元的合作协议。根据合作条款，双方将共同推进寡核苷酸疗法的研究。协作包括两个主要组成部分。第一个是发现合作，使GSK能够推进多达八个项目，Wave能够利用Wave的PRISM平台和GSK在遗传学和基因组学方面的专业知识推进多达三个项目。除了这些项目之外，葛兰素史克还获得了Wave公司针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）临床前项目WVE-006的全球独家许可。双方合作最初的研究期限为4年。2022动向：A轮融资2400万美元、A+轮融资1600万美元公司官网：https://hcbioscience.com/hC Bioscience是一家致力于开发first-in-class tRNA疗法开发的药物研发公司。hC Bio总部位于美国马萨诸塞州，技术源自爱荷华大学（University of Iowa）的Christopher Ahern教授实验室，Ahern教授及其合作伙伴先前开发出了针对人类过早终止密码子（PTC）驱动疾病的工程化tRNA。hC Bio希望tRNA疗法能够到达其它疗法没能到达的医学领域，公司的初步重点是癌症和罕见病。hC Bio正在推进两个互补的平台。被称为PTCX (“Patch”)的平台被用于修复因无义突变（nonsense
mutation，即某种氨基酸的密码子突变为终止密码子，导致肽链合成过早终止，相应蛋白不完整及功能失调）”或“过早终止密码子（PTC）”导致的蛋白质功能障碍，这种突变与10%-15%的人类疾病相关。PTCX平台是利用工程化tRNA识别mRNA转录本中的这种无义突变（nonsense mutation），通过插入一个氨基酸来抑制这种错误，从而保证正确的全长蛋白的产生。由于许多疾病共享相同的过早终止密码子，因此，理论上，相同的抑制性tRNA 可以治疗多种疾病（来源：公司官网）hC Bio正在开发的另一个基于tRNA的平台叫SWTX (“Switch”，下图)，用于针对由错义突变引起的疾病。错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能，许多蛋白质的异常就是由错义突变引起的。SWTX被设计用于标记致病蛋白，以便进行破坏。
标记致病蛋白进行破坏的SWTX技术（来源：公司官网）值得一提的是，hc Bio是2022年核酸药物领域为数不多在一年内完成两轮融资的公司之一。2022年2月，公司完成了由ARCH Venture Partners、Takeda Ventures和8VC领投的2400万美元的A轮融资；11月又完成由Taiho Ventures和Panacea Venture追投的1600万美元的A+轮融资。公司官网：https://www.entospharma.com/Entos Pharmaceuticals是一家加拿大生物技术公司，成立于2016年。公司致力于开发下一代核酸疗法治疗癌症。公司专有的Fusogenix PLV递送系统以一种新的作用机理，将完整、未经修饰的药物分子直接有效地递送到肝外靶细胞的细胞质中。这项技术具有广泛适用性，兼容基因疗法、mRNA、miRNA、RNAi、siRNA、CRISPR等技术，可以进一步增强核酸疗法治疗癌症的潜力。Fusogenix PLV递送系统由合理设计的中性脂质和专有融合相关小跨膜（FAST）蛋白构成，确保治疗性核酸药物可以与细胞膜高度融合，实现细胞内递送。Fusogenix PLV平台综合了中性脂质低毒性的有利特征和促融合蛋白介导的高效递送性能。该系统可以实现广泛的生物分布，FAST蛋白可以帮助药物主动递送至靶器官，实现最佳治疗效果。FAST蛋白催化Fusogenix PLV和靶细胞膜之间脂质融合，药物可以直接进入细胞质，避免内吞过程（来源：公司官网）依托该技术平台，Entos完成了在肿瘤、COVID-19、老龄疾病、遗传疾病和神经系统疾病领域的产品管线搭建，并与多家国际制药巨头达成合作协议。2022年1月6日，Entos宣布礼来获得其Fusogenix核酸递送技术的授权，用于靶向中枢和外周神经系统疾病药物的研发和商业化。Entos将获得5000万美元的初始付款，其中包括礼来对Entos的股权投资。此外，Entos对合作的每个项目还将有机会获得最高达4亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，以及成功开发和商业化产品的特许权使用费。Entos Pharmaceuticals产品管线（来源：公司官网）2022动向：B+轮融资1.2亿美元，拜耳、安进同时参与公司官网：https://recodetx.com/2022年6月29日，ReCode Therapeutics宣布完成由Leaps by Bayer、Matrix Capital Management等领投、Amgen Ventures等跟投的1.2亿美元B轮扩展融资。ReCode是一家位于美国的生物科技公司，专注于开发RNA疗法和基因校正疗法，公司的产品聚焦于囊性纤维化、原发性睫状运动障碍、肿瘤和中枢神经系统疾病。使用LNP作为递送载体的mRNA疫苗在抗击新冠疫情过程中获得了巨大的成功，展现了LNP技术强大的应用前景。然而，LNP如何实现肝外靶向成为整个行业的难题。ReCode公司开发了一种具有器官选择性靶向的LNP递送平台（SORT-LNP），突破了传统LNP递送技术的局限性，能够实现对特定器官的靶向。一般的脂质纳米粒（LNP）通常只含有四种脂质：磷脂、胆固醇、PEG-脂质和可离子化脂质。SORT-LNP平台在此基础上加入了第五种脂质成分，形成其独特的脂质配方设计，可以将mRNA或基因编辑系统靶向递送至特定组织。SORT-LNP平台具有几个主要的优势。首先该技术能够实现高度选择性和器官靶向性，并且可用于肝外组织的药物递送，这是一个区别于一般LNP技术的明显优势。其次，该递送系统能够递送多种类型的基因药物，如mRNA、siRNA、DNA或是混合型药物等。同时，该技术又可通过多种方式进行给药，包括静脉注射、吸入、皮下注射等等。ReCode公司专有SORT-LNP平台（来源：公司官网）参考资料：[1] https://www.biontech.com/int/en/home.html[2] https://www.modernatx.com/[3] https://www.alnylam.com/[4] https://www.ornatx.com/[5] https://www.metispharmaceuticals.cn/[6] https://pepgen.com/[7] https://recodetx.com/[8] https://www.entospharma.com/[9] https://wavelifesciences.com/[10] https://hcbioscience.com/[11]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/01/05/2361467/0/en/Pfizer-and-BioNTech-Sign-New-Global-Collaboration-Agreement-to-Develop-First-mRNA-based-Shingles-Vaccine.html[12]https://recodetx.com/recode-therapeutics-to-expand-next-generation-delivery-platform-and-diversify-genetic-medicines-pipeline-with-oversubscribed-series-b-financing-totaling-200m/[13]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg3MjY2Nzk1OA==&mid=2247501775&idx=1&sn=e68a1431516cdb60127b6835349e863a&chksm=cee94996f99ec0809deadabffc707a8f95cad15de087d1dce9d70bd0651d6bd5fc94e45fe324&token=1297908086&lang=zh_CN#rd[14]https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-and-gsk-announce-collaboration-drive[15]https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_presentations/program-detail/therapeutics/PCV-(11-04-21).pdf[16]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-and-Merck-Announce-mRNA-4157V940-an-Investigational-Personalized-mRNA-Cancer-Vaccine-in-Combination-with-KEYTRUDAR-pembrolizumab-Met-Primary-Efficacy-Endpoint-in-Phase-2b-KEYNOTE-942-Trial/default.aspx[17]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Merck-and-Moderna-Announce-Exercise-of-Option-by-Merck-for-Joint-Development-and-Commercialization-of-Investigational-Personalized-Cancer-Vaccine/default.aspx[18]https://www.businesswire.com/news/home/20220603005487/en/Alnylam-Announces-FDA-Approval-of-AMVUTTRA%E2%84%A2-vutrisiran-an-RNAi-Therapeutic-for-the-Treatment-of-the-Polyneuropathy-of-Hereditary-Transthyretin-Mediated-Amyloidosis-in-Adults[19]https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-collaboration-alnylam-explore-targeted-therapy-restore-liver-functionCopyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。