嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）： 攻克实体肿瘤的希望

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和CAR-NK疗法已经吸引大众注意力多年。近年来逐渐开花结果，已有多款CAR-T细胞疗法药物被FDA批准，以及两款被CFDA批准的引进CAR-T生产线（复星凯特的奕凯达和药明巨诺的倍诺达）：

但直到如今，不论是被FDA批准的CAR-T，还是正在研发红海中拼得破头血流的CAR-T\CAR-NK产品，适应症还是以血液病和淋巴瘤等液体肿瘤为主。尽管实体瘤中也偶有令人兴奋的文献报道，但随后的临床试验大多不了了之。

CAR-T钟情于液体肿瘤的主要原因，还是因为血液肿瘤比较容易取得疗效，颇有“欺软怕硬”的做派。而实体肿瘤不仅具有很坚固的血瘤屏障，就像一堵厚重的城墙把CAR-T\CAR-NK拒之门外。还有非常厉害的免疫抑制微环境，就像是千年老妖不断地吞云吐雾、孕育了一片剧毒瘴气。CAR-T\CAR-NK一旦进入，很快就被迷得策反的策反，倒戈的倒戈，丢魂的丢魂。

然而实体肿瘤占所有肿瘤超过90%，是肿瘤治疗的主要阵地。并且，血液癌症即便没有CAR-T，治疗效果也已经算是非常好的。虽然CAR-T、CAR-NK对实体肿瘤效果不佳，但CAR技术本身是最近十几年肿瘤靶向治疗的结晶之一，通过给免疫效应细胞装上瞄准镜，让它们能够看清楚肿瘤细胞并靶向杀伤，仍然是非常具有希望的抗肿瘤前沿技术。

因此，如何利用CAR技术治疗实体肿瘤，一直是科研前沿的难点和痛点。

在此背景下，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）应运而生。很多实体肿瘤中富含M2样抑炎性的巨噬细胞，表明巨噬细胞对实体肿瘤具有天然的募集特性。因此，科学家想到把CAR安装到巨噬细胞上面，并事先让巨噬细胞获得M1样的促炎性表型，这样不仅能吞噬杀伤肿瘤细胞，还能逆转实体肿瘤的免疫抑制微环境，有望达到一箭双雕的效果。

相关研究成果2020年发表在Nature Biotechnology上：

作者利用Ad5f35型腺病毒载体感染人外周血来源的单核巨噬细胞，构建靶向Her2的CAR-M，然后静脉转输到乳腺癌和卵巢癌的小鼠模型中。结果令人兴奋，CAR-M不仅可以直接吞噬杀伤肿瘤细胞，还能逆转免疫抑制微环境，并且还可以递呈肿瘤抗原给T细胞增强T细胞的抗肿瘤能力，简直是一石三鸟。

作者也很快创建了以CAR-M为抗肿瘤手段的CARISMA公司，并推进了相关的临床试验，靶向HER2的CAR-M在3月份迎来了第一位受试患者：

不过，巨噬细胞用于治疗本身也存在很大的局限性，例如单核/巨噬细胞对除腺病毒外的各种转染方式都比较抵抗，导致CAR转入困难，而用腺病毒会带来过敏反应的隐忧。另外，巨噬细胞来源受限，其前体单核细胞在外周血中占比较低不到10%；而且巨噬细胞不像T或NK那般容易进行体外扩增，自体CAR-M应用困难重重。因此，CAR-M距离真正的临床应用还有很多挑战需要解决。

不久前浙江大学的张进教授团队开发了利用iPSC制备CAR-M的技术。虽然从治疗数据上看还有待改进，但思路上仍然不失为一条颇有希望的道路。

另一方面，直接尝试解决单核/巨噬细胞的转染和体外扩增，促进自体CAR-M的应用，或许也是一个大有希望的方向。