技术分享：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术简介

一、什么是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）？

嵌合抗原受体是将多个不同受体的特定结构域合而为一、人为构建的可以识别特定抗原的跨膜受体。

根据CAR结构域的功能差异，可将CAR分成三个功能区域，即: 抗原识别区+跨膜区+胞内信号转导区

图注：scFv主要来源于已有的单克隆抗体，取其重链和轻链的可变区，通过一段linker连接形成，也可以是某些抗原的配体分子或者其他高亲和力分子；跨膜区可以来源于任意跨膜蛋白的跨膜区域，目前主流选择为CD8a、CD28等T细胞功能相关蛋白的原生跨膜区；胞内信号转导结构域负责将胞外信号传给T细胞，让T细胞发挥杀伤靶细胞的功能；

二、CAR-T发展历程及技术迭代

经过多年的发展，CAR-T领域涌现了大量的技术创新和机制研究。

CAR-T从1990年左右萌芽，到如今已经有将近30余年的历史 （图片来源：https://www.labiotech.eu/in-depth/car-t-therapy-cancer-review/）

CAR-T经历至少三代的技术迭代，主要差别在于胞内信号转导结构域的从无到有、从少到多地增加了T细胞共刺激结构域，增强了T细胞的杀伤功能和增殖活性，弥补了非MHC-I依赖性激活时缺少共刺激信号的问题。目前临床批准的CAR-T产品以第二代为主，部分三代CAR-T也已进入临床试验。

图注：一代CAR-T胞内部分仅包含CD3ζ的胞内信号转导结构域；二代CAR-T引入了一个T细胞的共刺激分子的胞内结构域，三代CAR-T同时包含两个共刺激分子的胞内信号转导结构域。

经过多年发展，CAR-T目前渐有雨后春笋的涌现态势，自2017年两款CAR-T产品获得FDA批准用于B细胞淋巴瘤治疗后，相继已有总计7款CAR-T产品获批上市，包括美国的5款和中国的2款引进产品。

三、为什么给T细胞装上CAR——T细胞的第三只眼

我们知道，CD8+ T细胞杀伤靶细胞依赖于T细胞受体（TCR）识别靶细胞上MHC-I递呈的特异性多肽。然而，实体肿瘤中MHC-I大多是下调的，这就导致T细胞看不见肿瘤细胞或者看起来模模糊糊的，不能充分杀伤肿瘤细胞。因此，额外给T细胞装上一双眼睛，让它们能看到肿瘤细胞就显得非常必要，这就是CAR的作用之一。CAR以不依赖于MHC-I的激活模式，给T细胞装上了第三只眼。

（图片来源：https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-019-01136-x/figures/1，侵删）

四、CAR-T的未来

虽然CAR-T在白血病和淋巴瘤等血液癌症中取得了令人瞩目的效果，但其仍有许多技术难题仍待解决，包括细胞因子风暴、神经毒性、脱靶效应等。更重要是的，CAR-T在实体肿瘤中效果仍然不甚理想，还是一种“欺软怕硬”的治疗技术。

(图片来源：https://www.nature.com/articles/s41571-019-0184-6)

另一方面，由于当前的CAR-T疗法主要采用患者自己的T细胞，也就每个患者都相对于享受了定制药服务，因此价格十分高昂，远超普通老百姓的接受范围。

（图片来源：https://blog.techspert.io/car-t-cell-therapy-present-future）

未来，CAR-T不仅要向实体肿瘤进军，也必须走上“现货化”、平民化的亲民路线。只有让尽可能多的人受益，才是这一伟大技术的最终归宿和最高荣耀。

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