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免疫系统工作原理——第二章 固有免疫系统(图文全译)

BioMedAdv BioMedAdv 2024-01-10

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免疫系统工作原理——第二章 固有免疫系统(图文全译)


引言

人类在数百万年的进化历程中,为了应对生活中的常见病原体,逐渐发展出了固有免疫系统这种“硬件化”的免疫防御机制。固有免疫系统为我们抵御常见的感染性病原体提供了快速且强劲的免疫能力。

 

前言

固有免疫系统,也称为先天免疫系统,顾名思义就是人人“生而固有”的一套防御体系。经过数百万年的演化,这套系统可以快速识别感染人类的常见病原体。固有免疫团队的成员主要包括:蛋白补体系统、专职吞噬细胞和自然杀伤细胞。固有免疫系统的各个成员之间紧密有序的配合,对于机体快速高效地对付“日常”病原体是至关重要的。不过为了机体的安全,这些战士在投入战斗之前,还必须先启动一套激活程序。


多年来,免疫学家似乎认为适应性系统更令人着迷,因而没有过多地关注固有免疫系统。然而,适应性免疫系统的研究已经让我们重新认识到固有免疫系统所扮演的重要角色。它不仅仅是具有闪电般响应速度的第二道防线(物理障碍作为第一道防线),同时也是适应性免疫系统活化的重要指挥枢纽。


只有稍微想一想细菌感染机体而不受控制的可怕景象,我们就能认识到固有免疫系统对常见入侵者进行快速反应的重要性。假设浴室地板上的木屑只将一个细菌带进了大脚趾的伤口,如果没有固有免疫系统,那么会发生什么呢?众所周知,细菌的繁殖速度极快,细菌大约每30分钟复制一次,每小时数量翻两番。因此,理想情况下一个细菌一天就能产生大约100万个亿细菌(约2的47次方!)。培养过细菌的人大概都还有印象,1升过夜培养的菌液含有大约1万亿个细菌,其密度甚至大到不透光的程度。因此,一个细菌肆意增殖一天,可以产生大约100升的浓稠菌液。而我们的总血容量才5升左右,现在你应该可以想象出不受控制的细菌感染会对我们的身体造成什么影响了吧!如果没有可以快速反应的固有免疫系统时刻保护我们,细菌会毫不犹豫地侵占我们的身体的每一个角落,让我们陷入天大的麻烦之中。


补体系统

补体系统由大约20种不同的蛋白质组成,它们的主要作用是消灭入侵者,并且可以向免疫系统的其他成员发出“开战”信号。补体系统非常古老,就连诞生于7亿年前的海胆也有补体系统。在人体内,补体蛋白在胎儿发育的前三个月就开始产生,也就是说这个重要的系统在孩子出生前就已经做好防护准备了。事实上,那些在出生时即使只有一种主要补体蛋白质存在缺陷的罕见个体,通常很快就会死于感染。


当我第一次接触到补体系统的时候,我也认为它太过复杂,以至于完全难以理解。但当我进一步研究它时,我开始意识到这个系统其实既简单又优雅。就像免疫防御系统中的其他所有成员一样,补体系统必须先被激活才能发挥作用,而它们的激活模式一共有三种。第一种是所谓的“经典”激活途径(Classical Activation Pathway),这种依赖于抗体的激活方式将留待之后的章节再作详细讨论。补体系统的功能是独立于它的激活方式的,因此我们不会遗漏关于抗体依赖激活途径的知识。


补体的旁路激活途径

补体系统的第二种激活方式被称为旁路激活途径 (Alternative Activation Pathway),不过旁路激活途径却是比经典激活途径更早进化出来的。抗体依赖的补体激活途径之所以被冠以“经典”二字,只是因为它碰巧最先被免疫学家们发现。


补体系统中的蛋白质主要由肝脏产生,并在血液和组织中以较高的浓度存在,其中最丰富的补体蛋白质是C3。在人体中,C3分子不断自发断裂成两个更小的蛋白质片段,其中之一被称为C3b。C3b的化学性质非常活跃,可以结合两种常见的化学基团——氨基或羟基——中的任何一种。而许多病原体表面的蛋白质和碳水化合物(如细菌)都含有大量氨基或羟基,可谓全身都是这些C3b“小炸弹”的靶子。


如果C3b不能在60微秒内找到一个化学基团并与之反应,它就会被水分子中和掉,C3b的旅程也就结束了。这意味着自发剪切的C3分子必须足够接近入侵病原体的表面,这样补体的级联反应才能启动。而一旦C3b通过与病原体表面的分子反应而稳定下来,另一种补体蛋白B就会与C3b结合。然后补体蛋白D就可以剪掉B的一部分进而产生C3bBb。

一旦C3bBb分子粘到细菌表面,有趣的故事就会开始上演。C3bBb就像一把“锯子”,可以切割其他C3蛋白质,并将它们转化为C3b。因此,附近的C3分子就不需要等待自发的剪切事件将其转化为C3b,C3bBb分子(称为转换酶)就可以非常高效地完成这一工作。其他C3分子被剪断形成的C3b也会与细菌表面的氨基或羟基结合。


这个过程可以一直进行下去,于是越来越多的C3b分子附着到细菌表面,而每个C3b分子都可以形成一个C3bBb转换酶,然后切割更多的C3分子。这样,C3b的连接和C3的切割就形成了一个正反馈循环,让C3b的数量就像滚雪球一样迅速增加。

一旦足够多的C3b分子结合到细菌表面,补体级联就可以更进一步了。C3bBb转换酶可以与另一个C3b分子结合,它们一起可以将补体蛋白C5剪成两段。其中一个片段C5b可以与其他补体蛋白(如C6、C7、C8和C9)结合,共同形成膜攻击复合物(Membrane Attacking Complex,MAC)。在形成MAC的过程中,C5b、C6、C7和C8形成一个“柄”,将MAC固定到细菌的细胞膜上。然后C9蛋白质插入并形成一个通道,从而在细菌表面开一个大洞。当大量MACs在细菌的表面开上许许多多的洞洞,细菌也就彻底凉凉了!



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