德国“白求恩”发现新冠抑制剂！战胜病毒的巨大希望
编者按：
被中国人称为“当代德国白求恩”的人，是位于德国北部城市吕贝克大学的希尔根费尔德教授（Prof. Rolf Hilgenfeld）。他近日的重大发现，被称为防治新冠肺炎的“希望之星”，再次引起了公众的巨大关注。
今年1月24日，就在武汉封城、新冠肺炎疫情最为严峻的时刻，他不顾自己的安危，只身前往中国，协助抗击新冠病毒。还在他飞往中国的旅途中，一个重大利好消息快速在微信圈里传播开来：德国的一位病毒专家携带一种能治疗武汉肺炎病毒的特效药。他顿时成为中国的救星。
请看本号的报道：
前往中国抗击肺炎的德国教授说：艾滋病药或可阻止新冠病毒爆发
其实，他自己后来反复说，他没有防止新冠肺炎的“神药”，只是要与中国同事一起探索抗击病毒的方法。他在中国多次接受记者采访，谈他的中国之行。
请看本号的报道：
全方位大起底：德国教授真能医治武汉肺炎吗？他的中国之行目的何在？
但这一次说不定他真的找到制作“神药”的路径。
德国科研人员成功破解冠状病毒代码
新型冠状病毒繁殖所需的主蛋白酶被破解
从而找到了抑制剂
随着新冠肺炎COVID-19病例在全球范围内地不断增加，全世界的研究人员不仅在争分夺秒地积极寻找新型冠状病毒(SARS-CoV-2)疫苗，而且也快马加鞭地寻找能够抑制病原体在人体内繁殖的途径，从而有效地开发出治疗新冠肺炎的药物。 在中国、美国和德国，人们在使用当初为抗击埃博拉病毒研发出的活性物质瑞德西(Remdesivir)和法匹拉韦(Favipiravir)进行临床试验。
3月20日，顶级学术专刊《科学》在线发表了一篇题为《Crystal strukture of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors》的论文(论文中文名称：SARS-CoV-2病患体中的新型冠状病毒主蛋白酶的晶体结构为设计改进的α-酮酰胺抑制剂提供了基础)。生命的基础是蛋白质，病毒若是没有主蛋白酶Mpro，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)就无法在宿主的细胞中复制其遗传物质。 如果人们掌握了这种蛋白酶的结构，就为消灭病毒开辟了新的渠道。因此，新冠病毒中的主蛋白酶Mpro(也称3CLpro)是一个重要的潜在药物靶标，抑制这一主蛋白酶的活性就能阻断病毒的复制。
德国吕贝克大学的结构生物学家-- 罗尔夫·希尔根费尔德（Rolf Hilgenfeld）教授是病毒学领域全球公认的专家，在2002/2003年萨斯SARS肺炎大流行期间他开发了针对萨斯病毒的抑制剂。2016年，他又成功地解析了寨卡病毒的蛋白酶。当新型冠状病毒在中国暴发后，他带着之前研发出的萨斯病毒抑制剂飞往中国，尝试开发治疗新型冠状病毒的药物。有关这个事迹《华商报》曾经做过长篇报道。生活在上海的德国网红阿福也通过视频采访了当时在中国的希尔根费尔德教授。
希尔根费尔德教授和吕贝克大学的华裔科研人员张琳琳(Linlin Zhang)率领的一个研究小组目前在针对新冠病毒SARS-CoV-2的研究上取得了突破，研究人员用X射线以1.75埃的分辨率解析了新冠病毒主蛋白酶Mpro的晶体结构。病毒需要这种蛋白酶才能在宿主的细胞中复制其核糖核酸RNA。 这一蛋白酶首先产生大蛋白复合物，即多聚蛋白。又在蛋白水解酶的作用下，释放出十二段功能性多肽，随后形成转录复合体，最后开始病毒RNA的复制过程。
希尔根费尔德教授解释说：“当我们攻破新冠病毒的主蛋白酶，就可以阻止病毒的复制。” 为了解析这一蛋白酶，德国研究人员利用中国科研人员今年一月份公布的研究成果，在这个基础上成功地分离出新冠病毒主蛋白酶的遗传构建，并将它进行合成，然后将该基因引入大肠杆菌的培养基。之后，细菌开始大量产生这一病毒酶。张琳琳说：“在一月底，我们已经结晶了足够的蛋白酶，这些晶体于2月1日送到柏林赫尔姆霍尔兹研究中心(Helmholtz Zentrum Berlin)。蛋白酶晶体在那里被送上BESSY II同步加速器，用高强度的X射线进行照射”，X射线的衍射令研究人员观察到了蛋白酶三维结构中可见到的单个原子。
BESSY II同步加速器是一种非常出色的X射线研究光源，研究人员使用一台MX仪器发射出的高强度X射线照射微小的蛋白质晶体。研究人员通过这个方法查找病毒、细菌和细胞中起重要作用的蛋白质，从而进一步找到蛋白质分子结构中的弱点。今后针对新冠病毒研制出的抑制剂将对接蛋白分子的弱点，从而阻止蛋白的功能。MX的缩写来自英语，其中M代表“大分子”，X代表“ X射线结构分析”。
为解析病毒的蛋白酶，蛋白酶首先必须从溶液中结晶出来，这样才能将蛋白的大分子排列在规则的晶格位点上。 然后将标本放入液氮中冷却，再用机械手(右图中的黄色机械手)将其稳定地把持在X射线中。 X射线在蛋白质晶体结构处衍射，在检测器中产生衍射图样。最后分析该衍射图的每个点，借助复杂的算法对蛋白质的三维结构进行解析。另外，计算机程序还会计算蛋白质分子周围的电子密度，其中包含有关蛋白质结合的可能性和化学性质的重要信息。
当人们解析了病毒的蛋白酶结构，便能有效地开发病毒抑制剂，找到活性物质（抑制剂）对病毒攻击的靶点。研究人员解释说：“尚不具有类似裂解特异性的人蛋白酶，该抑制剂对人体不太可能具有毒性。” 这意味着今后开发出的药物不会对人体产生严重的副作用或造成细胞损伤。
目前希尔根费尔德教授(Hilgenfeld)及其团队已经获得初步的成功。他们在几年前开发出的中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)和其它冠状病毒的抑制剂已证明对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)有效。 当研究人员通过皮下注射或雾化吸入的方式将α-酮酰胺抑制剂施用于小鼠时，正如所希望的那样，该抑制剂主要在肺和肾脏中积累，这两个器官是新冠肺炎(COVID-19)影响最大的地方。小鼠对于抑制剂的吸入耐受良好，未显示任何不良反应。这表明将该化合物直接适用于肺部也是可行的。据研究人员的报告称，用人类肺细胞培养物进行的试验证实：如果肺细胞之前感染过新冠病毒(SARS-CoV-2)，则该抑制剂能阻止病毒繁殖，进而阻止感染的进展。 研究者认为，用雾化装置吸入抑制剂是开发治疗新冠病毒药物的良好途径。鉴于这些有利的药代动力学成果，此项研究为含吡啶酮的抗冠状病毒药物研发提供了极其宝贵的框架。
但是，这种抑制剂的开发仍处于起步阶段。 希尔根菲尔德教授强调：“我们的活性成分肯定要花几年的时间才能发展成为抗冠状病毒的药物。” 下一步工作是为必要的临床研究寻找资金，据目前可靠的消息，资金可能来自某个财团。该财团目前已成为欧盟抗击新冠病毒规划中的一员。
对于当前的新冠肺炎大流行而言，这种抑制剂可能来得较晚。 但是它可以帮助治疗可能复发的新冠肺炎感染，从而减少死亡人数。
该视频拍摄的就是：柏林赫姆斯霍尔兹Helmholtz研究中心利用高强度X射线“照亮”新冠病毒蛋白酶结晶，帮助德国吕贝克大学结构生化专家解析新冠病毒的主蛋白酶三维立体结构，找出新冠病毒的弱点，以抑制剂攻击病毒，阻断病毒的繁殖。
视频中的机械手从液氮罐中取出新冠病毒的蛋白酶结晶，随后让高强度X射线照射病毒蛋白酶结晶。
资料来源：
德国吕贝克大学和柏林赫尔姆霍尔兹研究中心(Helmholtz Zentrum Berlin)刊登在世界顶级【科学】杂志中的论文链接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/20/science.abb3405
* 图片来源于网络
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