文献阅读 | 137个国家因环境细颗粒造成的死产估计
题目
Estimation of stillbirths attributable to ambient fine particles in 137 countries
作者
Tao Xue, Mingkun Tong, Jiajianghui Li, Ruohan Wang, Tianjia Guan, Jiwei Li, Pengfei Li, Hengyi Liu, Hong Lu, Yanshun Li & Tong Zhu
期刊
Nature Communications
时间
2022年11月
一作
单位
Institute of Reproductive and Child Health / National Health Commission Key Laboratory of Reproductive Health and Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University Health Science Centre, Beijing, China.
链接
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34250-4
研究背景
联合国称全球死产负担是一个被忽视的悲剧。据联合国儿童死亡率估算机构（UN IGME）统计，2019年全球有200万例死产（90% CI: 1.9, 2.2），其中大多数（98%）发生在中低收入国家，但是这个问题很少受到关注，死产没有被列入千年发展目标，也没有被全球疾病负担研究跟踪。死产会通过引发出血、感染、继发性不孕症及心理后遗症等方式带来疾病负担。此外，死产的经济成本会影响到个人、医疗系统和社会。因此，研究死产可以促进孕产妇健康和性别平等。
最新研究表明，妊娠期暴露于细颗粒物（PM2.5）与空气污染之间存在流行病学相关性。由于PM2.5的广泛存在，PM2.5污染可能是影响全球死产数量的主要原因。然而，由于不同研究对于PM2.5和死产之间的相关性结论存在显著异质性以及近期才获得死产风险评估的关键数据，PM2.5引发死产负担的机制尚不清晰。
本研究旨在采用本研究的方法或其他meta分析得出的暴露-反应曲线，进行一项评估研究，以量化与PM2.5相关的死产负担。与已有研究相比，本研究通过扩大样本量增加了估计的可信度，并按照不同的年龄组分类绘制曲线，将其与高位人口、PM2.5浓度和基线风险的最新估计相结合，评估了2000年至2019年137个国家因PM2.5暴露而导致的死产数量。
研究方法
暴露-反应曲线
本研究关注那些报告过至少有一次死产的母亲，并根据母亲的id创建了一个固定效应(θ)。使用固定效应的logit回归进行流行病学分析。模型如下:
其中下标 i 和 t 表示特定妊娠的母亲ID和时间指数，pi,t 表示死产概率，xi,t 是目标暴露变量，β 是估计效应的系数，zi,t，γ 控制潜在的混杂因素，而θi 是一个用于控制固定效应的有害参数。固定效应是指影响死产的所有时间不变因素，包括遗传和地理条件(如气候区域)等变量。线性效应被评估为PM2.5增加10 µg/ m3的比值比(OR = eβ×10)。由于空间混杂因素受固定效应控制，协变量(zi,t)侧重于纵向效应，包括母亲年龄的非线性效应(用三自由度样条(DF)建模)、奇偶性、温度的非线性效应(用3-DF样条建模)、季节性(用4-DF样条建模)以及卫星夜灯。协变量还包括两个随机效应项，包括特定国家的趋势和特定国家的PM2.5斜率，以控制异质性。目标暴露变量(xi,t)表示死产危险时间窗(HTM)期间PM2.5的浓度。对于每位母亲，HTM从受孕月份开始，其持续时间由死产的妊娠月份决定。因此，本研究对与母体相关的所有样本(即一个病例和一个或多个对照)使用相同长度的HTM。
为了估计特定年龄的非线性暴露-反应曲线，将上式表示为:
其中f表示一组薄板样条函数。为了绘制年龄相关曲线，样条项的回归系数由四个母亲年龄组(即<20岁、20 - 29岁、30-34岁和>34岁)的地层估计。本研究还从一个替代模型生成了所有年龄的暴露-反应曲线，该模型在没有年龄分层的情况下估计了样条项的系数。
暴露风险的评估
在传统的评估研究中，PM2.5浓度的人口加权平均值或可归因分数分别用于表示暴露水平或相关风险。对于死产，有风险的人群是孕妇，因此应该使用怀孕次数而不是总人口作为权重。因此，我们获得了2015年161个国家或地区1km×1km空间分辨率的总怀孕数(Ps)网格图。
为了进一步量化处于危险中的特定年龄人群(Ps, k)，在每个像素(s)中，我们进一步将怀孕总数(Ps)划分为以下方程:
其中s, k, i分别表示空间像素指数、年龄组指数和国家指数;S∈I为像素-国家关系(即STH像素在第I个国家内); Ws,k为网格化的育龄女性人口(10-54岁); Ri,k是第i个国家所有像素点的年龄特定生育率。Ws,k 来自WorldPop对2015年1 km × 1 km网格内性别/年龄人群的产品; Ri,k由GBD研究产生的估计值获得。Ps,k首先根据5岁年龄组推导，然后将结果汇总为4组(即<20岁、20 - 29岁、30-34岁和>34岁)，以匹配年龄特异性暴露-反应曲线。最后，以年龄相关的危险因子(Ps,k)作为暴露和风险评估的权重。由于网格妊娠图仅在2015年可用，我们假设权重是恒定的，并选择2015年的评估作为主要结果。
使用以下公式评估了2000年至2019年国家级的暴露和风险:
其中，s、k、i、y分别为空间像素指数、年龄组指数、国家指数、年份指数; Cs,y为PM2.5浓度的网格化年平均值; C0是最低风险的参考暴露水平; 其中，Exposurei,y为PM2.5的平均暴露水平，Exposurei,y,k 为年龄平均值; fk是一个年龄特定的暴露-响应曲线; AFs,k,y为像素的归因分数，AFi,y为其国家级加权平均值; Ni,y表示第i个国家和第y年的死产总数; ANi,y是PM2.5暴露导致的年度和国家级死产数量。C0是从世界卫生组织(WHO)于2021年发布的PM2.5长期浓度空气质量指南(AQG)或中期目标(IT)中选取的。由于计算量大，AFi,y 和ANi,y 的经验置信区间(CI)仅考虑了暴露-反应曲线和死胎基线(Ni,y)中的不确定性。我们使用蒙特卡罗方法来模拟相应的CI。
研究结果
数据表明，对照组产妇平均年龄为24.97岁，标准差（SD）为6.02岁，低于死产组（平均26.56岁；SD 7.02岁）。死产与活产的平均间隔时间为3.81年（SD:2.45年）。作为发展水平的评判指标，死产组的平均夜光值为8.29DN（SD=16.14DN），高于对照组（平均7.07DN；SD=14.99DN）。这表明，更发达的地区的死产数量更多。
表1 用于建立PM2.5与死产或其他类似结果之间的暴露-反应曲线的数据集的种群特征
PM2.5水平和死产之间有很强的相关性;显著性水平对不同协变量的调整不敏感，除不同母亲年龄之间外，大多数亚人群之间的相关性不体现异质性。根据完全调整的模型，PM2.5每增加10 μg/m3，死产风险增加11.0% (95% CI: 6.4, 15.7)。关于次要结局，PM2.5与早期死产、流产或妊娠丢失的相关性估计分别为- 1.4% (95% CI: - 5.3, 2.7)、2.3% (95% CI: 1.5, 3.2)或0.5% (95% CI: - 0.4, 1.4)。在所有妊娠丢失的亚型中，死产与PM2.5暴露的相关性最强。此外，高龄产妇显著增加了PM2.5 -死产的相关性(P = 0.032)。
图1. PM2.5暴露与死产或次要结局之间的线性关联
非线性曲线应按母亲年龄分层。使用完全调整的模型，本研究得出了有或没有年龄分层的PM2.5 -死产的非线性关联。与使用线性模型估计的亚人群特异性结果一致，非线性曲线一般显示孕龄越高的母亲，尤其是大于34岁的母亲，患病风险越高。但在不同暴露水平下，修饰效应的显著性不同。在高暴露水平下，年龄的变化趋于明显。因此，非线性曲率和年龄修正的组合可以部分解释PM2.5和死产之间特定国家线性关联之间的异质性。此外，沿暴露-反应曲线的点级估计中嵌入的不确定性是不可忽略的。
图2 PM2.5和死产的多重暴露-反应曲线
在137个国家中，2015年所有高危人群的PM2.5妊娠数加权平均值为43.24 μg/m3。在不同年龄亚人群中，孕产妇年龄<20岁、20 - 29岁、30-34岁和>34岁妊娠的PM2.5平均值分别为40.09、44.8、41.84和40.36 μg/m3。这些结果表明，育龄高峰(20 - 34岁)妇女的暴露水平高于青少年妊娠(<20岁)和老年妊娠(>34岁)组。在PM2.5浓度为10 ~ 100 μg/m3的地区，20 ~ 29岁孕妇的比例与暴露水平呈正相关。这种相关性可以部分解释不同年龄的PM2.5平均值的差异。
在研究范围内的孕妇中，分别有99.96%、98.87%、93.51%、73.16%和53.69%超过了WHO的AQG (5 μg/m3)、IT4 (10 μg/m3)、IT3 (15 μg/m3)、IT2 (25 μg/m3)和IT1 (35 μg/m3)。对于137个国家中最干净的巴哈马(PM2.5的妊娠数加权平均值= 5.58 μg/m3)， 82.90%的孕妇高于AQG。因此，AQG可能过于严格，因此本研究选择IT4作为评估模型中最低风险(C0)的主要参考水平。
图3 137个国家的PM2.5暴露分布
根据联合国IGME估计，2015年全球有2131,914例死产。其中，98.03%(2089918)来自本研究评估的137个国家。在这些国家中，平均45.51% (95% CI: 29.24, 58.07)、39.66% (95% CI: 26.07, 50.85)、33.50% (95% CI: 22.77, 42.70)、22.05% (95% CI: 15.55, 27.71)和13.45% (95% CI: 8.60, 17.68)的死产可归因于妊娠期PM2.5暴露超过WHO AQG、IT4、IT3、IT2和IT1。2015年PM2.5相关死产总数分别为0.95 (95% CI: 0.61, 123)万、0.83 (95% CI: 0.54, 108)万、0.70 (95% CI: 0.48, 0.9)万、0.46 (95% CI: 0.32, 0.58)万和0.28 (95% CI: 0.18, 0.37)万。考虑到不确定性，研究结果对使用不同的暴露-反应曲线并不敏感。
来自各种PM2.5 -死产曲线的点估计值受到所使用的最小风险暴露水平的影响。当使用严格的参照物(如AQG或IT4)时，基于先前元分析的次线性曲线的点估计大于对数线性曲线的点估计。这些差异可以用暴露-反应关系的估计曲率来解释。次线性曲率表明，低浓度暴露比高浓度暴露的影响更大，而使用松散的参照物使风险评估侧重于高浓度暴露的影响。
图4 在不同的暴露-反应曲线中，从2000年到2019年，137个国家因PM2.5暴露导致的死产总数(a)或平均比例(b)。
来自不同暴露-反应曲线的估计值显示出相似的空间格局。与PM2.5相关的死产数量最多的国家是印度(217000例[95% CI: 151000, 279000])、巴基斯坦(110000例[95% CI: 77000, 142000])、尼日利亚(93000例[95% CI: 51000, 137000])、中国(64000例[95% CI: 42000, 81000])和孟加拉国(49000例[95% CI: 35000, 61000])。PM2.5导致死产比例最高的国家是卡塔尔(71.16% [95% CI: 56.17, 80.88])、沙特阿拉伯(68.38% [95% CI: 52.37, 79.06])、科威特(66.08% [95% CI: 48.76, 77.87])、尼日尔(65.68% [95% CI: 50.15, 76.77])和阿拉伯联合酋长国(64.63% [95% CI: 46.47, 76.45])。南亚、撒哈拉以南非洲和阿拉伯沙漠是与PM2.5相关的死产热点地区，这些地区暴露在PM2.5浓度较高环境中，基线死产率较高。
图5 通过不同的暴露-反应曲线估算PM2.5相关死产的空间分布
在研究范围内，死产总数从2000年(2.83 [95% CI: 2.60, 3.08]万)到2009年(2.37 [95% CI: 2.24, 249]万)以每年1.95% (95% CI: 1.76, 2.15)的速度下降，从2010年(2.31 [95% CI: 2.20, 243]万)到2019年(1.93 [95% CI: 1.79, 205]万)稳定下降了2.05% (95% CI: 1.99, 2.12)。相比之下， PM2.5 (>10 μg/m3)导致的死产数量从2000年(0.97 [95% CI: 0.59, 1.30]万)缓慢下降到2009年(0.93 [95% CI: 0.61, 1.20]万)，下降率从2010年(0.90 [95% CI: 0.59, 1.15]万)增加到2.84% (95% CI: 3.24, 2.43)，到2019年(0.71 [95% CI: 0.45, 0.92]万)。这些结果表明，在137个国家中，一些国家(如中国)空气质量的改善可能会降低全球死产负担。因此，达到世卫组织的空气质量目标可以防止死产。实现长期PM2.5的IT1、IT2、IT3、IT4或AQG目标可使死产数量减少0.21 (95% CI: 0.13、0.28)万、0.37 (95% CI: 0.26、0.47)万、0.59 (95% CI: 0.39、0.76)万、0.71 (95% CI: 0.45、0.92)万或0.83 (95% CI: 0.83)万。就点估计值而言，在所有影响因素发生20年变化后避免的死产总数(减少90万)与高质量空气质量的健康惠益(减少83万)相当。
图6 2000年至2019年137个国家达到世界卫生组织设定的PM2.5目标后的死产总数和剩余死产数
讨论与结论
本研究探讨了中低收入国家PM2.5与死产之间的关系，并对PM2.5相关的死产进行了首次全球风险评估。根据主要结果的下限(即参考IT4并使用特定年龄的PM2.5 -死产曲线)，至少四分之一的死产可归因于妊娠期间暴露于PM2.5。
虽然PM2.5暴露与流产之间潜在的生物学机制尚不清楚，但一些途径可以在一定程度上解释它。首先，环境中的细颗粒可能直接穿过胎盘屏障，引发缺氧或免疫介导的损伤，从而导致不可逆的胚胎损伤，导致死产。其次，怀孕期间暴露于PM2.5会增加母体高铁血红蛋白水平，从而诱发胎儿氧化应激，抑制氧气转运。最后，胎盘异常被认为是导致胎儿死亡的可能机制，环境中PM2.5的浓度与血液粘度增加导致的胎盘灌注不佳以及胎盘整体DNA甲基化呈正相关，二者均可导致胎盘功能障碍。
根据联合国IGME的一项研究，虽然从2000年到2019年，平均死产率有所下降，但这一趋势低于5岁以下儿童死亡率的下降趋势。这表明，对于不同的不良结果，孕产妇的健康并未受到足够的重视，死产的干预机制也不够全面。此外，撒哈拉以南非洲的34个国家、东亚和太平洋地区的16个国家以及拉丁美洲和加勒比地区的15个国家的死产率没有下降，这反映了在预防死产方面的地理不平等。目前预防死产的改进侧重于改善医疗服务，例如提供持续的分娩监测和并发症的及时干预，扩大产前护理的覆盖面，以及加强紧急产科护理和剖腹产。
同时，研究结果表明，怀孕期间暴露在不利的环境中会增加死产的风险。与临床危险因素相比，环境因素通常是看不见的，因为它们在个人水平上的影响较小。然而，长时间的接触使它们对公共卫生具有重要意义。一些中低收入国家(如中国)已颁布的清洁空气政策可以降低死产。此外，预防空气污染的个人防护措施，如佩戴口罩、安装空气净化器、在空气污染发生时避免外出等，也可以保护脆弱的孕妇。
编辑&排版：刘骁慷
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