后大流行时期的生活249——“特效药”·其六【瑞派乐/Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)】

声明：本期仅为信息分享，不构成任何医疗建议。

背景：2022年2月11日经我国国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批附条件上市的，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者。

结论：Paxlovid作为全球首款针对新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂，在缺乏相关药物的大流行中前期发挥了一定的积极作用，同时也给其他相同原理的药物研发提供了思路。现阶段其相对较弱的治疗效果，使得其在应对轻症新冠病毒感染时并不是优先选择，若以降低病毒载量和症状缓解作为关键指标，其效果弱于其他国产3CL蛋白酶抑制剂（泰中定、先诺欣和乐睿灵）。但由于Paxlovid的研究数据较为全面，仍可以作为65岁以上及潜在重症感染者，以及部分特殊人群感染新冠病毒时的用药选择。Paxlovid并未纳入医保，且价格较贵，性价比相对有限。

本期分享主要有以下内容：

• 什么是“Paxlovid”

• Paxlovid的药物原理

• Paxlovid的药物效果

• Paxlovid的药物安全

• Paxlovid的注意事项

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一、什么是“Paxlovid”

Paxlovid（Naimatwei/Ritonavir），全称为“药奈玛特韦/利托那韦组合片”，商品名：Paxlovid，中文商品名：瑞派乐（图249-1）。是美国辉瑞公司研发的针对新冠病毒的口服药物，2021年12月22日，美国食品和药物管理局(PDA)批准了Paxlovid的紧急使用授权[1]。2023年5月25日，该药物由“紧急使用授权”正式获得美国食品和药品管理局（FDA）批准[2]。2022年2月11日经我国国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批附条件上市的，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者的小分子新冠病毒治疗药物[3]，服用时需要和利托那韦联用。为了方便叙述，之后统一使用其商品名“Paxlovid”。

图249-1 Paxlovid商品包装

二、Paxlovid的药物原理

从原理上来说，新冠病毒在侵入感染者的细胞之后会主动释放单链RNA，之后单链RNA会劫持人体细胞中以产生病毒多肽（pp1a和pp1ab），这些多肽在3CLpro等蛋白酶的作用下被水解成非结构蛋白（Nsps），随后由Nsps组成RNA复制酶（RdRP）[4]。所以如果3CLpro（3CL蛋白酶）的活性被主动抑制，那么新冠病毒的复制就会被中断（图249-2）。

图249-2 新冠病毒入侵原理

Paxlovid是全球首款针对新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂，可抑制SARS-CoV-2Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。可以说其他类似药物都是在Paxlovid的基础上改良调整而来的，目前同样采用这一原理的新冠“特效药”还有泰中定（阿泰特韦/利托那韦，GST-HG171）、乐睿灵（来瑞特韦，RAY1216）、先诺欣（先诺特韦/利托那韦，SIM0417）和Xocova（恩赛特韦，S-217622） （图249-3）。

图249-3 其他针对新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂

三、Paxlovid的药物效果

（一）II/III期临床研究

由于辉瑞公司使用Paxlovid对潜在重症感染者和门诊感染者分别进行了II/III期临床实验，两者的主要目的并不相同，所以这里我们分开进行介绍。

1.针对潜在重症感染者

Paxlovid的这项II/III期临床实验进行于2021年7月16日~2021年12月9日期间[5]。全球共有343个地点的2246名感染者参与了筛查，并被随机分配到Paxlovid组（N=1120）或安慰剂组（N=1126），之后由于部分人员退出以及实验终止，最终的符合方案人的参与人数为Paxlovid组（N=1053）和安慰剂组（N=1049）。参与这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期试验的入组条件为确诊新冠病毒感染≤120小时（5天），且至少有一种新冠病毒常见的体征或症状，同时至少有一种可能发展为新冠重症的高风险相关特征或疾病。最终两组感染者的特征相似，中位年龄为46岁，绝大多数（80.5%，n=1807)BMI为25或以上，超过一般（61.0%，n=1370）的感染者在BMI≥25的前提下吸烟或患有高血压。该试验的主要目的是通过比较两组中截至第28天因新冠病毒感染造成的相关住院或全因死亡的患者百分比，以此来评估Paxlovid与安慰剂相比的治疗效果。同时还排除了既往感染的影响。

在排除了干扰因素后，实验人员对症状出现5天内开始接受治疗的感染者进行了分析，发现在Paxlovid组（n=1039）中有8名感染者（0.77%），安慰剂组（n=1046）中有66名感染者（6.31%），在28天内发展为重症或者死亡（图249-4）。从避免潜在重症感染者发展为重症和死亡的角度来说，Paxlovid组的相对风险降低了87.8%。

图249-4 在症状出现后5天内接受治疗的感染者中，截至第28天因新冠病毒感染相关住院或因任何原因死亡的累积百分比

在病毒载量下降方面，Paxlovid组的初始载量中位数为5.41Log10拷贝/mL，安慰剂组的初始载量中位数为5.30Log10拷贝/mL，两者十分相似。症状出现后治疗第3天病毒载量较基线变化的组间差异为-0.695±0.085Log10拷贝/mL；治疗第5天病毒载量较基线变化的组间差异为-0.689±0.082Log10拷贝/mL；在不同人群的细分研究中均得到了相似的结果，即相较于安慰剂组，服用Paxlovid可以有效降低病毒载量（图249-5）。

图249-5 Paxlovid组和安慰剂组患者的病毒载量随时间逐渐相对于基线的变化

2.针对门诊感染者

Paxlovid的这项II/III期临床实验在进行于2021年8月25日~2022年7月25日期间[6]，共有1296名感染者接受了随机分组，最终有1288名感染者参与Paxlovid组（n=654）和安慰剂组（n=634）（图249-6）。参与这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期试验的人群主要为轻症人群，两组患者的特征总体相似，中位年龄为42岁，所有参与者均已确诊新冠病毒感染，72.5% 的参与者在症状出现后≤72小时（3天）内接受了随机分组，略多于一半的参与者 (56.9%) 之前接种过新冠疫苗接种（最常见的是mRNA疫苗）。该试验的主要目的是比较Paxlovid与安慰剂治疗新冠病毒感染的疗效，通过28天所有参与者新冠病毒体征和症状的缓解时间差异来衡量（咳嗽、气短或呼吸困难、发烧、发冷或颤抖、肌肉或身体疼痛、腹泻、恶心、呕吐、头痛、喉咙痛、鼻塞或流鼻涕）。次要目的是Paxlovid的安全性。

图249-6 针对门诊感染者的实验设计

从结果上来说，到第28天为止，感染症状缓解的中位天数Paxlovid组为12天，安慰剂组为13天，两者的差异并不显著（P=0.60），不论是否接种过新冠疫苗（图249-7）。

图249-7 到第28天为止所有目标体征和症状持续缓解的时间

到第14天，Paxlovid组和安慰剂组分别有4.3%和4.1%的感染者出现病毒载量反弹现象（复阳），同样差异不显著。

（二）其他真实世界研究

由于Paxlovid是全球首款针对新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂，上市时间较早，所以在不同轮次的新冠疫情中各个地区的研究人员有较多的机会可以进行实验对比，这里同样也整理了一些非辉瑞公司进行的研究结果。

香港大学的一项研究显示[7]，在香港的奥密克戎亚型BA.2.2暴发期间共有5542名感染者接受了Paxlovid的治疗，其中85.9%的人在60岁以上。从结果上来说，与对照组相比Paxlovid治疗组死亡风险降低了66%，住院风险降低了24%，住院后疾病进展风险降低了43%，院内死亡风险降低了75%。即对年龄较大的感染者来说，在感染早期使用Paxlovid进行治疗可以显著降低感染后的死亡风险以及住院风险（图249-8）。

图249-8 门诊患者Paxlovid使用者与匹配对照的结果

另一项以色列的的研究显示[8]，共有3902名感染者接受了Paxlovid治疗的（2484人在65岁以上，1418人在40~64岁之间）。从结果上来说，Paxlovid能够显著降低65岁及以上的老年人的住院风险（降低73%）或死亡风险（降低79%），但在更年轻的人群中没有明显帮助（图249-9）。

图249-9 根据年龄组和治疗状况，因新冠病毒感染住院的累积风险比。

Yang W等人[9]在2022年3月~2022年4月期间，共有3159名感染者参加的对比实验显示，Paxlovid组（n=362）的核酸转阴时间要快于常规治疗组（n=2797），但结果并不显著（图249-10）。

图249-10 两组N-CT的变化趋势

四、Paxlovid的药物安全

在安全性方面，参与人数最多的针对潜在高危人群的II/III期实验中从第一次给药到第34天期间，Paxlovid组的不良事件发生率和安慰剂组整体额接近（22.6% vs. 23.9%）。不良事件大多为1级或2级，整体差异有限。两组之间最大的差异出现在味觉障碍（5.6% vs. 0.3%）和腹泻（3.1% vs. 1.6%）。在针对门诊感染者的II/III期实验中，Paxlovid组的不良事件发生率和安慰剂组整体同样相似（25.8% vs. 24.1%），最常见的不良事件是味觉障碍、腹泻和恶心（图249-11）。

图249-11 最常见不良事件（从左向右以此为味觉障碍、腹泻和恶心）

较为常见的不良反应为高甘油三酯血症、中性粒细胞计数减少和腹泻，其他潜在风向有待进一步研究。

五、Paxlovid的注意事项

（一）药物禁忌

Paxlovid需要与利托那韦联合使用，存在较多药物禁忌。已知药物禁忌如下（图249-12）：

图249-12 Paxlovid相关的部分药物禁忌

（二）特殊人群

（1）儿童

美国FDA目前已批准12岁及以上儿童（体重＞40kg）可以使用Paxlovid进行新冠病毒感染的治疗，但目前相关实验仍在进行中。一项小型临床实验（n=3）表明Paxlovid在儿童新冠病毒感染的治疗中有效且安全[]，另一项针对患恶性有血液系统疾病的新冠病毒感染儿童的实验（n=9）则表明Paxlovid在12岁及以下患有基础血液病的儿童没有明显的不良反应[11]。

（2）孕妇和哺乳期女性

由于目前缺乏足够的实验数据，不同主要国际协会目前关于妊娠和哺乳期使用Paxlovid的建议仍然相互矛盾[12]，不过在一项小型研究中（n=7），感染新冠病毒的孕妇在服用Paxlovid耐受性良好，未观察到胎儿不良事件，只有一名孕妇因出现味觉障碍而停止治疗[13]。另一方面，利托那韦作为艾滋病毒孕妇抗逆转录病毒治疗的一部分，已被广泛研究，目前没有安全性或有效性问题[14]。不过仍有必要对孕妇和哺乳期女性进行更大规模的研究，才能确保没有长期的不良影响。

（三）潜在耐药性

虽然暂时还发现具有Paxlovid耐药性的主流毒株，但研究人员已经发现了一些潜在突变可以破坏奈玛特韦与这些位点的结合能力，削弱其对主蛋白酶活性的抑制能力。以其中最突出的E166V突变为例，这个单点突变可以严重破坏奈玛特韦与S1位点的结合［15］。

通过Paxlovid的临床和真实世界研究，我们可以发现对于65岁以上人群以及潜在重症感染者来说，在感染初期尽早服用Paxlovid确实能够显著降低感染新冠后的住院、重症或死亡风险。但对于轻症感染者而言，由于Paxlovid在降低病毒载量方面的效果并不理想，所以其与安慰剂组并没有特别显著的差异，仅能提前一天缓解相关症状。

整体来看Paxlovid作为全球首款针对新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂，在缺乏相关药物的大流行中前期发挥了一定的积极作用，同时也给其他相同原理的药物研发提供了思路。但现阶段其相对较弱的治疗效果，使得其在应对轻症新冠病毒感染时并不是优先的选择，若以降低病毒载量和症状缓解作为关键指标，其效果弱于其他国产3CL蛋白酶抑制剂（泰中定、先诺欣和乐睿灵）。但由于Paxlovid的研究数据较为全面，仍可以作为65岁以上及潜在重症感染者感染新冠病毒时的用药选择。另外Paxlovid并未纳入医保，且价格较贵，整体性价比不高。

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本期封面：Self portrait in a Straw Hat by Élisabeth Louise Vigée(1755~1842)

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参考资料：

• [1]Food and Drug Administration . Food and Drug Administration; MD: 2022. Paxlovid emergency use authorization. Silver Spring.https://www.fda.gov/media/155049/download

• [2]Pfizer's COVID antiviral Paxlovid gains full US approval

  https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-approves-pfizers-covid-antiviral-pill-2023-05-25/

• [3]国家药品监督管理局，国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册，2022-02-12

  https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20220212085753142.html

• [4]Yan W, Zheng Y, Zeng X, He B, Cheng W. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 27;7(1):26. doi: 10.1038/s41392-022-00884-5. PMID: 35087058; PMCID: PMC8793099.

• [5]Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35172054; PMCID: PMC8908851.

• [6]Jennifer Hammond,Robert J. Fountaine,Carla Yunis et al.Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19.Published April 3, 2024.N Engl J Med 2024;390:1186-1195.DOI: 10.1056/NEJMoa2309003.VOL. 390 NO. 13

• [7]Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1213-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0. PMID: 36216007; PMCID: PMC9539539.

• [8]Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, Battat E, Lavie G, Sergienko R, Friger M, Waxman JG, Dagan N, Balicer R, Ben-Shlomo Y, Peretz A, Yaron S, Serby D, Hammerman A, Netzer D. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Sep 1;387(9):790-798. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub 2022 Aug 24. PMID: 36001529; PMCID: PMC9454652.

• [9]Yang W, Peng Y, Wang C, Cai H, Zhang L, Xu J, Wang Y, Wang M, Zhao M, Yu K. Reduced Viral Shedding Time in High-Risk COVID-19 Patients Infected by Omicron and Treated with Paxlovid: A Real-World Study from China. Infect Drug Resist. 2024 Mar 29;17:1267-1279. doi: 10.2147/IDR.S443574. PMID: 38572421; PMCID: PMC10987972.

• [10]石双, 董娜, 丁颖, 等.  口服奈玛特韦与利托那韦组合用药治疗儿童新型冠状病毒肺炎3例 [J] . 中华儿科杂志, 2022, 60(11) : 1168-1171. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220701-00608.

• [11]Li Y, Liu Y, Wen L, Chen H, Wang W, Tian M, Cheng Y, Xue H, Chen C. Clinical efficacy analysis of paxlovid in children with hematological diseases infected with the omicron SARS-CoV-2 new variant. Front Pediatr. 2023 Apr 25;11:1160929. doi: 10.3389/fped.2023.1160929. PMID: 37181421; PMCID: PMC10167044.

• [12]Chourasia P., Maringanti B.S., Edwards-Fligner M., Gangu K., Bobba A., Sheikh A.B., Shekhar R. Paxlovid (Nirmatrelvir and Ritonavir) Use in Pregnant and Lactating Woman: Current Evidence and Practice Guidelines-A Scoping Review. Vaccines. 2023;11:107. doi: 10.3390/vaccines11010107.

• [13]Loza A., Farias R., Gavin N., Wagner R., Hammer E., Shields A. Short-term Pregnancy Outcomes After Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment for Mild-to-Moderate Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Obstet. Gynecol. 2022;140:447–449. doi: 10.1097/AOG.0000000000004900. 

• [14]Pasley M.V., Martinez M., Hermes A., d’Amico R., Nilius A. Safety and efficacy of lopinavir/ritonavir during pregnancy: A systematic review. AIDS Rev. 2013;15:38–48.

• ［15］https://www.science.org/content/article/bad-news-paxlovid-coronavirus-can-find-multiple-ways-evade-covid-19-drug