Novartis超10亿美元押注PROTAC---蛋白水解靶向嵌合体

诺华于本周四（4月11日）与Arvinas建立独家战略合作伙伴关系，推进前列腺癌的口服蛋白降解剂（PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）。诺华公司将支付给Arvinas1.5亿美元的预付款，并承诺在开发、监管和商业里程碑上支付超过10亿美元的费用，外加分级特许权使用费。

Arvinas新闻稿（April 11, 2024）

来源：Arvinas官网

根据上述协议，诺华公司将负责ARV-766的全球临床开发和商业化。该交易还包括销售Arvinas在mCRPC中的临床前AR-V7项目（针对全长AR及其剪接变体AR-V7的下一代蛋白质降解剂）。诺华将拥有AR-V7项目的所有研究、开发、制造和商业化权利。

“我们相信诺华的专业知识和规模将扩大ARV-766的开发，并使其成为前列腺癌患者的一流和最佳治疗方法，”Arvinas首席执行官John Houston在一份声明中表示，并补充说，该合作伙伴关系还“验证”生物技术的技术平台用于发现和开发蛋白质降解剂。

Arvinas新闻稿（April 11, 2024）

来源：Arvinas官网

关于ARV-766

雄激素受体（Androgen Receptor, AR）是前列腺癌的一个关键靶点，但肿瘤对标准治疗的AR抑制剂产生耐药性，而ARV-766是Arvinas第二代AR靶向的PROTAC降降剂（Arvinas公司开发的第一代口服的AR降解剂是ARV-110，ARV-766相比而言具有更广泛的基因型覆盖率以及更好的立体化学稳定性）。

在一项Arvinas的公开数据中显示，ARV-766在高雄激素浓度下表现出强大的肿瘤生长抑制作用。

ARV-766对肿瘤生长抑制数据

而且，ARV-766已经证明了出色的改善疗效效果。

ARV-766对mCRPC患者的治疗潜力

ARV-766 PROTAC®AR降解剂临床试验状态

关于PROTAC

PROTAC是一种双功能小分子化合物，它由靶蛋白的配体和E3泛素连接酶的特异性配体的两个末端组成，通过合适的连接子形成复合物。PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统 （UPS） 降解靶蛋白。

泛素-蛋白酶体系统

Arvinas的蛋白水解靶向嵌合体降解剂具有包括：

1）消除（而不是抑制）致病蛋白质；

2）破坏目标蛋白质的支架功能；

3）结合并降解传统的“不可药物”蛋白质；

4）口服递送并实现广泛的组织分布，包括跨越血脑屏障在内的多重作用。

Arvinas公开报告

关于Arvinas

Arvinas是第一家开发治疗模式的靶向蛋白质降解公司，由耶鲁大学的Craig M. Crews教授（PROTAC概念提出者）创办的全球第一个实现将此技术的药物上市的公司，公司总部位于美国的康涅狄格纽黑文。

Arvinas历程

2019年，首批PROTAC分子（ARV-110和ARV-471）进入临床试验，2020 年，这些试验首次为针对两个公认的癌症靶点（雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR））的模式提供了临床概念验证。

Arvinas目前主要研究肿瘤与神经退行性相关的疾病，以下为其管线分布。

Arvinas管线分布

小分子抑制剂能够特异性结合20%人类蛋白质组中的致病蛋白（如蛋白激酶和离子通道），而大部分蛋白则被认为不具有成药可能。近20年来PROTAC技术发展迅速，填补小分子抑制剂治疗的空白。随着PROTAC技术的不断成熟，必将会吸引更多公司和资本来逐鹿。

序幕已开，蓝海将至。

参考文献

1.https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction-novartis-including-global-license

2.https://arvinasoncologymedical.com/wp-content/uploads/2022/06/Snyder-AACR-2023.pdf

3.https://ir.arvinas.com/static-files/9e4d4ba5-3d07-40b5-9c69-0d3689565e35

4.doi: 10.1016/j.jbc.2021.100647.

5.https://www.arvinas.com/research-and-development/pipeline/