盛名之下的辉瑞新冠特效药，背后是言过其实的疗效

自从2022年2月11日，国家药监局附条件批准辉瑞新冠特效药Paxlovid上市，3月15日，该药被写入最新的诊疗方案并在次月通过上药集团进口进入我国，这个药物在现实世界的使用充满了争议。随着近期该药物在暴露后预防临床试验（EPIC-PEP）的失败，关于这个药物的讨论似乎进入一个低潮期。在前段时间的热议中，我们见证了太多基于立场和态度的辩论，中文互联网却甚少基于事实的客观阐述，不免令人失望。

时至今日，我们没有兴趣讨论这个药物的医保价格是否合理(毕竟971疗程价格更高)，或者相对连花清瘟的相对疗效（众所周知中医药可以通过临床验方直接上市，而且钟南山团队和上海瑞金医院正开展大规模临床试验），甚至被自媒体热议的服药后复阳的问题（目前案例较少，尚不具有统计学意义）。我们希望从公开资料和事实出发，谈一谈Paxlovid在不同场景下的临床疗效，以及这些数据的原始来源。

89%有效率的缘起

“89%有效率”是一个被自媒体广泛传播的标题，在这样充满诱导性的信息影响下，舆论场立即充斥着对这个药物疗效的过于乐观。遗憾的是，临床试验中的有效性评价与一般人口中的有效性并不是同一个概念，并不是一般认为的89%服用者有效果。

临床试验中的有效性计算

在随机对照临床试验中（EPIC-HR）[1]，两组有转为重症（住院或者死亡）高危风险的患者分别接受治疗性药物和安慰剂，一段时间后分析两组人群转为重症的比例（风险），就能够计算出药物相对安慰剂的有效率。

那么在这项研究中，治疗组和对照组的出现症状比例是多少呢？在1039个接受治疗药物的患者中，进展为重症有8个（0.77%)；而在1046个对照组患者中，出现重症事件的数目为66个（6.31%）。

按照上述公式，我们可以计算出药物有效率

如果我们仔细看两组患者的相对发病风险，我们可以发现治疗组重症比例差异为

换句话说，在这些高危患者中，即使服用安慰剂，94%的患者也不需要住院或者死亡，而及时使用Paxilovid可以把这个比例提升至99%左右。5%的重症率差异，在媒体的宣传效力上自然远远逊色于89%有效率。

如果以大众一般定义的有效率，那么这个药相对安慰剂有效率其实只有5%。

尽管如此，Paxilovid依然是目前市面上最好的药物。这个药物副作用较小，作为化学药成本远远低于单克隆抗体；同时能够降低病毒载量，因此理论上能够降低病毒传播的风险；另外作为口服药物，相对注射剂可以非常方便地供人快速使用；尤其是极好的降低死亡风险地作用，让这个药物在去年12月快速获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用许可（EUA）。随后我国国家药监局三月时附条件批准Paxlovid上市，美国国立健康研究所（NIH）在4月8日的治疗指南上，推荐使用该药物治疗轻中度症状的患有严重疾病的高风险的老年患者和有潜在医疗条件的患者（推荐等级AIIa）

问题来了，这项研究开始的时候奥密克戎变异毒株（Omicron，即B.1.1.529）尚未开始肆虐，那么辉瑞特效药物对奥密克戎变异毒株的效果是否如同德尔塔毒株（Delta，即B.1.617.2）呢？

我们并不知道

另外，这项研究是在未接种新冠疫苗的人群中进行的，那么已经接种疫苗的新冠患者，这个药物治疗效果如何呢？

已接种疫苗者的感染者是否需要服用Paxlovid？

目前我们并不知道，因为中危患者的临床试验（EPIC-SR）正在进行当中。

这项研究与之前的高危患者研究相似，但是样本量大大减少，而且研究主要终点从预防住院和死亡变成了减轻症状，预防重症住院和死亡成了次要研究终点。（注意在上图去年年底辉瑞公司的投资者会议PPT上这个研究还是包括疫苗接种人群的）[2]

即便如此，这项研究依然得出了阴性结果，症状持续时间都是齐齐整整的13.0天（P值分别为0.335和0.469），服药患者承受了药物副作用，却没看到任何症状改善。

在备受关注的重症和死亡次要研究终点上，本研究同样没有达到统计学差异（0.7% vs. 2.4% P=0.051）。

即便如此，在这个显然已经失败的临床试验中，公司可能是觊觎标准风险患者的庞大市场，决然选择继续把这个临床试验进行下去（P值操纵和普克鲁胺警告）。

这里公司至少做了三件事情保证研究更大概率获得阳性结果：

首先，他们偷偷修改了研究计划。

在Clinicaltrials.gov（一个临床研究的官方登记网站）上，4月13日有人注意到研究申办方把一年前接种疫苗者剔除出了后续的研究入组标准。

然后，修改了预计入组人数到1980人，同时这个本该在去年年底即以失败宣告终止的研究被续命到今年7月（可能最终报告年底才能出来）。

最后，在不同场合尽可能弱化没有达到主要研究终点的影响。（P=0.335和0.469）

生物统计与临床试验设计课程上，P-hacking的经典例子：

• 转换结局定义（从减轻症状到重症风险）；

• 不断入组病人直到统计学显著；

• 为达到阳性结果中途修改入组条件。

EPIC-SR这个研究三点全中。

代价就是：

我们可能永远无法知道这个药物在接种疫苗的中危患者的疗效。

该药对预防新冠彻底无效

如果说EPIC-SR的研究还可以抢救一下，对于暴露后预防的临床试验则是彻底的失败。

对于该药预防家庭成员新冠暴露后预防的研究（EPIC-PEP），上周五辉瑞公司偷偷在网站挂出了新闻稿[3]，时间卡在下午4：30分。(正好工作日最后一天下班前，显然是为了尽可能不影响股价)

EPIC-PEP结果显示：相比安慰剂组，服用该药物5天或者10天都不能降低感染新冠的风险。

好了现在全国各地的意外暴露的医务人员可以不用吃这个药物了

现实是，“还是做点什么吧”占据了上风

即便在临床证据依然不充分、不确切的情况下，似乎什么也阻止不了各国卫生机构推荐使用这个药物。

在加拿大的第十版新冠病毒感染诊疗指南中，只要高龄合并危险因素，即使接种三针疫苗也会被定义为高危患者。[4] 我们没有查到我国医疗部门对这个药物在疫苗接种人群中使用的指南或者推荐。

总结

• 对于高危患者预防重症，该药大概率有效，但是效果并不像人们想象的那么大（绝对风险降低5%）

• 对于中危患者预防重症，该药大概率无效，即使有效，效果也很微弱（主要终点未达到，次要终点绝对风险降低1.65%）

• 对于中危患者减轻感染症状，该药确定无效

• 对于已经接种疫苗患者，该药大概率无效，即使有效，效果也很微弱（因为研究计划更改，临床试验永远不可能得到确切结果，等待真实世界证据，估计NNT是一个天文数字）

• 对于既往感染者的再度感染治疗，该药效果非常微弱（EPIC-HR亚组分析，相对安慰剂绝对风险降低1.3%）

• 对于家庭成员暴露后预防感染，该药确定无效

在中国严格管控的场景中、和中药联用以及大范围接种新冠灭活疫苗情况下，对于该药的有效和安全性判定，我们需要等待更多临床数据的披露，让子弹再飞一会。

最后的话：可以理解人们苦于限制性的防疫政策，希望特效药横空出世重回2019疫情前的心情。在各种自媒体的暴论还有药企的各种鸡贼操作中，我们更加需要专业严谨、尊重数据，和实事求是的态度。瑞德西韦也曾经被称为“人民的希望”，几年前各国政府疯狂囤积达菲应对流感大流行，最终疗效争议一地鸡毛。[5]

看来历史总是不断地重复。

另外，药物始终是有不良反应的。笔者依然记得十多年前亲眼目睹的Kaletra（洛匹那韦/利托那韦）相关严重药物不良反应，Paxilovid也有利托那韦成分，包括各种令药剂师和临床医生头疼的药物-药物相互作用。

临床决策面临的是关于有效性、安全性和经济性的权衡，涉及到患者的个体意愿以及伦理文化的考虑，因此必须慎之又慎。

参考文献：

1. EPIC-HRInvestigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults withCovid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi:10.1056/NEJMoa2118542.

2. https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_presentation/2021/12/17/COVID-Analyst-and-Investor-Call-deck_FINAL.pdf

3. https://www.pfizer.com/news/pressrelease/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

4. https://covid19sciencetable.ca/sciencebrief/#infectious-diseases-clincial-care

5. https://news.sina.com.cn/c/2019-01-18/doc-ihrfqziz8739459.shtml

撰写：周吉芳

药物流行病学学会学生分会

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