在全国人民抵御席卷而来的新冠疫情海啸的时候，任何一种潜在有效的药物都是宝贵的武器。当君实生物的VV116与饱受争议的辉瑞新冠药Paxlovid（以下简称P药）头对头对照的结果登上权威期刊《新英格兰医学杂志》，不难理解社会各界给予了极高的关注度，该药物疗效和安全性到底如何，什么时候能够在临床上应用拯救病患，成了热议的话题。从目前可获取的公开数据如何看待本项研究的结果，我们做了一些案头研究，希望能够对正在进行的争论提供一些常规视角以外的补充和借鉴。01该药是否在头对头研究中击败P药？不是。尽管一些媒体将研究结果相对风险（HR）1.17，95%可行区间：1.02-1.36放在了非常显眼的位置，但是本研究并不能证明VV116相对辉瑞新冠药效果更好，因为这是一项非劣效性而不是优效性临床研究。当临床上已经存在具有可接受疗效的产品，出于伦理上的考量，后续的跟随者在进行临床试验的时候便不适宜选用安慰剂作为对照。如果预计两组间的差异性比较小，那么若是采用优效设计的话，样本量、随访时间和研究成本可能会无法承受，因此申办方会更加倾向于采用非劣效设计。在这种情况下，研究者需要考虑到研究药物理论上效果与阳性对照药物相近程度，首先要界定两个药物能够被接受的最小效果差异临界值Δ，只要VV116的治疗效果与P药效果差异小于等于-Δ，那么就能够证明VV116的效果不差于P药。在本项研究中，研究者最终确定了研究终点（至持续临床康复时间）6.875天的假设。这个假设是基于P药至持续临床康复时间是5.5天的基础上，设置双侧95%可行区间的下限大于0.8的前提下做出的。对于这项研究我们可以看到相对P药，VV116的持续临床康复概率相比P药要高17%，95%置信区间1.02-1.36，显然能够证明VV116在持续临床康复方面不劣于P药。郭敬明通过非劣效性检验证明自己的身高不低于姚明，通过定义临界值为2米，于是非劣效性被成功展示。02这项研究可否证明VV116的优效性？不能。因为非劣效性检验的研究设计，只能够排除VV116康复时间大于6.875天的假设，但是并不足以证明VV116的效果优于P药，哪怕相对风险的可行区间不包括1。这是因为优效性检验需要在研究初始即确定下来，并采用完全不同于非劣效性的统计方法，因此即使中位时间在数值上缩短一天，也不能就此声称VV116的临床康复时间更快，更何况总体康复概率两者只相差0.7%

自从2022年2月11日，国家药监局附条件批准辉瑞新冠特效药Paxlovid上市，3月15日，该药被写入最新的诊疗方案并在次月通过上药集团进口进入我国，这个药物在现实世界的使用充满了争议。随着近期该药物在暴露后预防临床试验（EPIC-PEP）的失败，关于这个药物的讨论似乎进入一个低潮期。在前段时间的热议中，我们见证了太多基于立场和态度的辩论，中文互联网却甚少基于事实的客观阐述，不免令人失望。时至今日，我们没有兴趣讨论这个药物的医保价格是否合理(毕竟971疗程价格更高)，或者相对连花清瘟的相对疗效（众所周知中医药可以通过临床验方直接上市，而且钟南山团队和上海瑞金医院正开展大规模临床试验），甚至被自媒体热议的服药后复阳的问题（目前案例较少，尚不具有统计学意义）。我们希望从公开资料和事实出发，谈一谈Paxlovid在不同场景下的临床疗效，以及这些数据的原始来源。89%有效率的缘起“89%有效率”是一个被自媒体广泛传播的标题，在这样充满诱导性的信息影响下，舆论场立即充斥着对这个药物疗效的过于乐观。遗憾的是，临床试验中的有效性评价与一般人口中的有效性并不是同一个概念，并不是一般认为的89%服用者有效果。临床试验中的有效性计算在随机对照临床试验中（EPIC-HR）[1]，两组有转为重症（住院或者死亡）高危风险的患者分别接受治疗性药物和安慰剂，一段时间后分析两组人群转为重症的比例（风险），就能够计算出药物相对安慰剂的有效率。那么在这项研究中，治疗组和对照组的出现症状比例是多少呢？在1039个接受治疗药物的患者中，进展为重症有8个（0.77%)；而在1046个对照组患者中，出现重症事件的数目为66个（6.31%）。按照上述公式，我们可以计算出药物有效率如果我们仔细看两组患者的相对发病风险，我们可以发现治疗组重症比例差异为换句话说，在这些高危患者中，即使服用安慰剂，94%的患者也不需要住院或者死亡，而及时使用Paxilovid可以把这个比例提升至99%左右。5%的重症率差异，在媒体的宣传效力上自然远远逊色于89%有效率。如果以大众一般定义的有效率，那么这个药相对安慰剂有效率其实只有5%。尽管如此，Paxilovid依然是目前市面上最好的药物。这个药物副作用较小，作为化学药成本远远低于单克隆抗体；同时能够降低病毒载量，因此理论上能够降低病毒传播的风险；另外作为口服药物，相对注射剂可以非常方便地供人快速使用；尤其是极好的降低死亡风险地作用，让这个药物在去年12月快速获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用许可（EUA）。随后我国国家药监局三月时附条件批准Paxlovid上市，美国国立健康研究所（NIH）在4月8日的治疗指南上，推荐使用该药物治疗轻中度症状的患有严重疾病的高风险的老年患者和有潜在医疗条件的患者（推荐等级AIIa）问题来了，这项研究开始的时候奥密克戎变异毒株（Omicron，即B.1.1.529）尚未开始肆虐，那么辉瑞特效药物对奥密克戎变异毒株的效果是否如同德尔塔毒株（Delta，即B.1.617.2）呢？我们并不知道另外，这项研究是在未接种新冠疫苗的人群中进行的，那么已经接种疫苗的新冠患者，这个药物治疗效果如何呢？已接种疫苗者的感染者是否需要服用Paxlovid？目前我们并不知道，因为中危患者的临床试验（EPIC-SR）正在进行当中。这项研究与之前的高危患者研究相似，但是样本量大大减少，而且研究主要终点从预防住院和死亡变成了减轻症状，预防重症住院和死亡成了次要研究终点。（注意在上图去年年底辉瑞公司的投资者会议PPT上这个研究还是包括疫苗接种人群的）[2]即便如此，这项研究依然得出了阴性结果，症状持续时间都是齐齐整整的13.0天（P值分别为0.335和0.469），服药患者承受了药物副作用，却没看到任何症状改善。在备受关注的重症和死亡次要研究终点上，本研究同样没有达到统计学差异（0.7%