科研成果 | 张曦课题组发现小胶质细胞免疫功能的调控机制
小胶质细胞作为大脑内的免疫细胞，在大脑生理和病理状态中发挥着重要的作用。然而，小胶质细胞的过度激活会导致大脑病理性改变，例如炎症因子的过度积累会损伤周围神经细胞，神经细胞被小胶质细胞异常吞噬会导致神经元的死亡。很多神经系统疾病包括帕金森病（PD）、阿尔兹海默症、精神分裂症等都与小胶质细胞的过度激活有关。膜转运过程介导小胶质细胞的吞噬作用、膜受体的上下膜、信号传导、细胞因子的分泌以及细胞迁移等细胞活动，但其分子机制与调控仍不清楚。
近期，西浦慧湖药学院张曦课题组与首都医科大学附属北京安定医院李人教授、西浦慧湖药学院傅磊教授课题组合作，在小胶质细胞特异性敲除小鼠的基础上，通过脑内注射α-突触核蛋白预制纤丝建立PD模型，借助免疫荧光、免疫共沉淀、ELISA、纯化蛋白相互作用等神经生物学、细胞生物学及生物化学研究技术，揭示了突触结合蛋白-11 (synaptotagmin-11, Syt11)调控小胶质细胞免疫功能的分子机制，为进一步研究PD的发病机理、开发疾病干预手段奠定了基础。
在课题组之前的研究中，他们发现Syt11敲低可以特异性地加速原代小胶质细胞炎症因子的释放并促进细胞吞噬能力，其过表达则抑制这些活动（Du et al., Glia, 2017. doi: 10.1002/glia.23186）。同时，Syt11还可以抑制小胶质细胞对α-突触核蛋白预制纤丝的吞噬作用。因此，他们推测Syt11通过抑制细胞因子的分泌和吞噬作用从而抑制生理和病理条件下小胶质细胞的活化。为了验证此科学假说，他们进一步研究了Syt11在小鼠脑内的小胶质细胞中的功能。研究结果表明，在小鼠纹状体注射α-突触核蛋白预制纤丝的PD模型中，Syt11敲除组小鼠的小胶质细胞形态及激活状态发现显著变化（下图）。Syt11敲除组的小胶质细胞向纤丝迁移的能力也显著下降，而吞噬能力则显著增强。同时他们发现，静息或LPS诱导的急性炎症状态下，Syt11敲除组小鼠的多个脑区的炎症因子mRNA表达水平显著增多。这些结果提示Syt11调控小胶质细胞的炎症反应。针对Syt11调控的分子机制研究发现，Syt11通过linker结构域与SNARE蛋白vti1a和vti1b的直接相互作用来抑制炎症因子的分泌和表达。
该研究成果以题为“Synaptotagmin-11 regulates immune functions of microglia in vivo”的研究论文形式发表于Journal of Neurochemistry。此研究得到了国家自然科学基金、苏州工业园区退行性疾病药物研究平台及西浦科研发展基金的支持。
全文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.16003
张曦博士简介
张曦博士
西浦慧湖药学院，高级副教授
美国杜克大学，生物化学博士
张曦副教授于1999年获美国杜克大学博士学位，师从谢道时教授。在美国加州大学柏克莱分校David Drubin教授实验室从事博士后研究。回国后先后在北京大学和首都医科大学任副教授和博士生导师，是研究细胞膜转运和神经退行性疾病的专家。以通讯作者在 EMBO Rep, Glia, J Neurosci, Cell Mol Life Sci, FASEB J, Mol Neurobiol, Front Cell Neurosci, J Neurochem 等杂志上发表多篇 SCI 论文，3 次获国家自然科学基金会面上项目的资助。2021 年加入西浦慧湖药学院，主要研究方向为细胞膜转运机制和脑疾病的潜在靶点和干预方法。
研究兴趣
神经元和神经胶质细胞膜转运的分子机制
帕金森病的发病机制
脑疾病的潜在药物靶点和新的干预治疗方法
目前张曦课题组正在进行神经传递、神经炎症相关的分子机制、病理机制及潜在药物的深入研究，欢迎有志于神经科学的本科生和研究生加入团队。如有兴趣想要合作交流的请联系邮箱：Pharmacy@xjtlu.edu.cn或Xi.Zhang@xjtlu.edu.cn。
供稿人 | 杨冬、张曦
编辑 | 占婷
新媒体 | 和卓美
监制 | 管君哲
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关于西浦慧湖药学院
西浦慧湖药学院由西交利物浦大学与苏州工业园区管委会共建，旨在协同政府、产业、社会多方合力，孵化世界一流生物医药国际创新生态，助力苏州“一号产业”打造世界级生物医药产业地标。学院开展本科和硕博层次教育，培养具备产业实操技能、勇于开拓创新的国际化复合型行业精锐。学院实施基础研究和专注于促进产业发展的研究战略，致力于满足产业需求的科研实践，重点发展人工智能药物研发与药物智能制造、生物材料与药物递送、药事监管与制药管理三大基础研究方向。
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