连发两篇Nature｜小分子抑制剂Revumenib有望为急性髓系白血病癌症患者带来生机！

内容来自：药明康德

迈克尔·罗森斯韦格（Michael Rosensweig）是一名急性髓系白血病（AML）患者，2021年5月他不得不面对一个令他难以接受的消息——他的病情第四次复发了，那时他已经维持缓解状态超过8年。

不过这一次，他可以选择一种全新的、不那么痛苦的治疗方法。彼时，一种名为revumenib（SNDX-5613）的实验性靶向疗法的临床试验正在招募患者，迈克尔幸运地入选了，这种药物是一类针对menin蛋白的抑制剂。最近，权威学术期刊《自然》发布了revumenib的人体临床试验结果——超过半数的受试者对revumenib治疗有反应，这些患者都伴有MLL基因重排或是NPM1基因突变。

AML是成人中最常见的白血病之一，约占所有病例的三分之一。作为一种进展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病类型中最低的。MLL基因重排和NPM1突变发生在大约40%的AML患者身上。此外，MLL重排也会发生在急性淋巴细胞白血病中，其中包括大约80%的婴儿患者。

Revumenib是一种有效的选择性小分子抑制剂，由Syndax Pharmaceuticals公司研制，旨在抑制menin-MLL结合的相互作用以治疗白血病。此前，revumenib已获得了美国FDA和欧盟委员会授予的孤儿药资格，用于治疗AML患者，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带MLL重排或NPM1突变的复发/难治性急性白血病成人和儿童患者。基于这项试验的数据，2022年12月6日，revumenib被美国DFA授予突破性疗法认定。

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临床治疗效果积极

这项1期临床试验是一项开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估revumenib在带有MLL重排或NPM1突变的晚期AML或淋巴性白血病的儿童和成年患者中的安全性和抗肿瘤活性。

研究共招募了68名AML患者，中位年龄为42.5岁，包括年仅10个月大的儿童。疾病类型包括难治或复发性AML（82%）、急性淋巴细胞白血病（16%）和混合表型急性白血病（2%）。在入选的患者中，68%有MLL重排，21%有NPM1突变，12%有其他基因型变化。

正如迈克尔一样，所有的入组患者在接受了其他治疗后都出现了病情复发，或者一开始就对传统化疗药物没有良好的反应。其中，大多数患者的白血病是由NPM1基因突变或MLL基因重排引起的，这两种变化都需要menin的蛋白质的参与来驱动癌症发生。

在这项研究中，53%的患者对revumenib治疗有反应，30%实现了完全缓解或伴有部分血液学恢复的完全缓解，这意味着这些患者的血液中已检测不到癌症迹象。在获得缓解的患者中，超过78%患者的可测量的残留病灶为阴性，表明即使通过最灵敏的方法，也无法检测到白血病。

所有患者的整体中位缓解时间为9.1个月，中位总生存期为7个月（含对治疗无反应的患者），12名患者在出现病情缓解后进行了异体干细胞移植。

Revumenib改善了白血病治疗期间的生活质量

Revumenib是一种可以在家服用的药片，作为这种创新疗法的首批受试者，迈克尔对它给予了高度评价：“能够在家里进行治疗并在一段时间内保持正常状态是非常棒的，而不是好几个月都被困在医院的床上。这种药物做了它应该做的事，让我的身体轻松了不少。”

据迈克尔反映，他没有出现任何副作用，与他早期的化疗经历相比，这种疗法是一种解脱。总的来说，试验中观察到的副作用并不严重，没有患者因为这些副作用而退出试验。

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Revumenib也适用于小儿白血病，因为小儿白血病患者经常带有该药物所靶向的基因突变。研究人员表示，在这项试验中，一些复发的白血病患儿也已经对revumenib出现了反应。

为AML患者争取到更多生机

对该药物有应答的患者的白血病平均被控制了9个月，然后他们对该药物产生了抗性。包括迈克尔在内的12名有应答的患者继续接受了干细胞或骨髓移植。因为移植要求患者血液中的癌症水平非常低，如果没有revumenib，这些移植手术原本是不可能进行的。

“这些新疗法的最终目标是治愈患者，对许多人来说，移植可能是最好的选择。但对其他移植不适用的患者来说，我们希望最终能开发出有助于避免或应对耐药性的联合疗法。”这项临床试验的主要负责人Eytan M. Stein博士说道。

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迈克尔在2021年10月接受了骨髓移植——这已经是他的第四次骨髓移植治疗，他所接受的干细胞来自一位非亲属关系的捐赠者。这位34岁的软件工程师在麻省理工学院读大三时首次被诊断出患有AML，与这种疾病抗争多年后，现在的他已经回到了工作岗位上，并且表现良好。可以说，revumenib为他争取到了重新生活的机会。

揭秘revumenib的耐药性是如何发生的

虽然revumenib在首次临床试验中的表现可圈可点，但研究人员没有就此打住——他们想要解开试验中观察到的耐药性背后的秘密。《自然》同期“背靠背”刊发了另一篇论文，阐明了白血病中导致revumenib耐药的基因变化。

Menin蛋白是细胞表观遗传机制的一个关键部分，用于“开启”和“关闭”基因活动。Menin与染色质结合，并吸引大型蛋白质复合物共同结合于此，这种蛋白复合物可以改变该位点基因的活性水平。这些复合物中的一个关键蛋白是MLL1蛋白——即MLL1基因的编码产物。

在这篇文章中，研究人员对那些这对于revumenib产生耐药性的患者的骨髓样本进行了检测分析，发现在其中许多人的细胞中，MEN1基因发生了突变——这是编码产生menin蛋白的基因。这种突变导致menin蛋白异常，不能很好地与revumenib结合，但却依旧能够牢固地附着在MLL1蛋白上。随着menin和MLL1重新进行互动，白血病细胞的生长便重新开始。

Revumenib治疗为白血病细胞带来了生存压力，为了继续活下去，这些细胞被迫发生基因突变来适应新的环境，而它们选择的生存策略便是改变menin蛋白的结构，使其躲避revumenib的攻击。这一现象也表明，menin蛋白可能是导致白血病患者耐药性发生以及疾病复发的关键蛋白，专门针对menin或其他染色质相关蛋白的疗法也许可以预防或推迟revumenib的耐药性发生，或是治疗已经对该药产生耐药性的患者。

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这项研究为开发克服revumenib耐药性的治疗策略提供了新的见解和靶点。基于这些发现，研究人员提出如果在临床上追踪急性白血病患者的MEN1和其他基因突变的发展，也许能够帮助医生确定复发风险高的患者，并及时采取针对性的治疗措施。在未来的研究计划中，他们表示正在筹备临床试验，将revumenib与标准化疗以及新型药物相结合，以对抗耐药性并取得更好的疗效。

参考资料：

[1] Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05755-9

[2] Issa, Ghayas C et al. “The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia.” Nature, 10.1038/s41586-023-05812-3. 15 Mar. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05812-3

[3] Targeting menin induces responses in acute leukemias with KMT2A rearrangements or NPM1 mutations，Retrieved March 17th, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/982722

[4] Menin Inhibitors: Promising New Drug Treatment for Aggressive Leukemia，Retrieved March 17th, 2023, from https://www.mskcc.org/news/promising-new-type-drug-aggressive-leukemia

[5] Study unravels a cause of resistance to novel drug in patients with acute leukemia，Retrieved March 17th, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/982546

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