图说 | 肿瘤化疗促进肿瘤转移的机制研究
往期回顾
背景介绍：
最近研究表明所有癌症治疗方式都意外地或多或少的参与了肿瘤远处转移的可能。临床上，化疗为许多晚期癌症患者提供了长期的临床益处。然而，越来越多的证据显示化疗的细胞毒性效应与转移性肿瘤微环境形成相关。这种肿瘤微环境是由化疗驱动的细胞因子风暴或某些化疗药物对基质细胞或免疫细胞的直接作用引起的，最关键作用细胞是肿瘤相关巨噬细胞。某些临床研究现在已提供了确凿的证据，证明在某些患者亚群的肿瘤微环境中，尤其是那些在新辅助化疗后没有出现任何病理反应的患者亚群，确实存在转移前的变化。因此，破译化疗驱动转移的确切机制对于设计新的化疗转移治疗方案至关重要。今天我们要讲解的这副图则主要是集中于化疗诱导转移的肿瘤微环境变化的机制研究。废话不多说，上图！！！1
这次的图说我们按照图中A、B、C分为A、B+C两部分来讲解。首先让我们来看看图A部分：化疗治疗相关的肿瘤转移微环境模型(左边是文献中原图A部分，右边则是小编为了大家能够快速的获得有效消息翻译的中文版本,欢迎大家相互交流指正）
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图A：分为Chemotherapy-"Naive"tumor(原发肿瘤）模型和Chemotherapy-treated tumor（化疗后肿瘤）模型。化学疗法充当“细胞应激源",在"Naive"肿瘤中导致细胞毒性组织损伤以及严重的癌细胞缺氧和凋亡，并在肿瘤局部或全身导致促炎性细胞因子和趋化因子的广泛释放，统称为“细胞因子风暴"(如图A中上部分图所示)。同时细胞因子风暴则通过不同的机制发挥着促进转移作用（如图A中下部分图所示），包括：
化疗诱导肿瘤细胞释放促转移因子（外泌体和细胞外囊泡）
募集骨髓来源的骨髓细胞，包括在血管周围的巨噬细胞中形成TMEM（图中以绿色三角形显示：表示三合一细胞，该复合物充当肿瘤细胞进入血液的入口)以及支持肿瘤淋巴血管生成。
诱导免疫抑制和T细胞的衰竭
巨噬细胞复极化：重新诱导巨噬细胞和肿瘤细胞
TNFa, IL-1a, -1b, -2, -4, -10, CSF1等细胞因子的广泛释放
因此，就局部而言，细胞因子风暴通过改变或增强巨噬细胞和肿瘤细胞的促转移特性，诱导免疫抑制和T细胞衰竭，并重新诱导巨噬细胞和肿瘤细胞。系统地说，细胞因子风暴将骨髓来源的祖细胞动员到原发或继发肿瘤部位，并进入全身循环，影响骨髓或肺或其他部位的转移。总之，这些改变共同创造了原发性肿瘤微环境的变化，从而促进了癌细胞向邻近或原处部位的扩散。
接下来，让我们看看图B和图C部分：TMEM门的形成及其不同化疗时期发挥的作用。
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图B、C：由图A我们可以看出TMEM门的形成和作用在化疗诱导转移的过程中有着举足轻重的作用，首先让我们来详细了解下TMEM门：
研究表明，紫杉醇或阿霉素/环磷酰胺联合治疗可诱导原发性肿瘤中Tie2HIGH巨噬细胞的浸润，这些巨噬细胞最终位于血管微环境中，以调节血管生成和转移（以促血管生成和免疫抑制特性为主），而Tie2HIGH巨噬细胞与表达肌动蛋白调节蛋白的肿瘤细胞相互作用，并与内皮细胞形成稳定的三细胞复合物，该复合物充当肿瘤细胞进入血液的入口，这个门叫做TMEM。 TMEM门是肿瘤微环境中癌细胞扩散的活跃部位，包括原发性和转移性肿瘤，肿瘤细胞在TMEM门的跨内皮细胞迁移是通过从Tie2HIGH巨噬细胞中的局部和短暂释放VEGF，破坏内皮细胞粘附和紧密连接，从而为侵袭性/迁移性肿瘤细胞进入外周循环创造通道来调控的。该过程主要分为两个步骤。首先，TMEM肿瘤细胞在内皮细胞之间插入稳定的invadopodium，显示该处血管薄弱可入侵渗透。然后，TMEM巨噬细胞上的Tie2受体在多种刺激下（包括Ang2和整联蛋白配体）产生VEGF，从而在TMEM肿瘤细胞标记的血管薄弱入处破坏内皮细胞粘附和紧密连接，从而打通肿瘤细胞进入体循环的通路。
总结
化疗一直以来对癌症控制与治疗都至关重要，但不幸的是，它可能会对一些患者产生负面影响促进肿瘤的转移。所以迫切需要更多的研究来证实癌症患者化疗与转移性疾病发展之间的因果关系，并探索生物标志物以区分那些将从化疗中获益的患者与那些没有获益的患者。此外，对化学疗法如何协助肿瘤细胞逃逸和转移的的机制也需要我们进一步更为深入的研究，以协助临床医生能够使用更有效的治疗策略最小化这些副作用并改善患者预后。
编辑：孙月琴校审：张健 罗鹏