图说 | γδT细胞的抗肿瘤功能

往期回顾：

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对肿瘤细胞的直接杀伤作用 

γδT细胞通过T细胞受体（TCR）和自然杀伤细胞受体（NKR）直接识别肿瘤细胞。肿瘤细胞杀伤可以通过表达与肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体（TRAIL），FAS配体（FASL）或颗粒胞吐途径（导致穿孔素和颗粒酶的分泌）的表达来介导。在小鼠研究中发现，B16黑色素瘤的γδT细胞和CD8 + T细胞表达穿孔素和颗粒酶B的程度相同。人Vγ9Vδ2T细胞不仅分泌穿孔素-颗粒酶，还通过表达TRAIL诱导CML细胞和肺癌细胞的体外杀伤。

此外，γδT细胞在用肿瘤特异性抗体治疗后可以通过抗体依赖性细胞毒性作用(ADCC)靶向肿瘤细胞。γδT细胞表达CD16（也称为Fcγ受体III）。活化后，Vγ9Vδ2T细胞上调CD16，并在用抗体（例如HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗，B淋巴细胞抗原CD20特异性单克隆抗体利妥昔单抗，结合TCR复合体和HER2的双特异性抗体甚至B淋巴细胞抗原CD19特异性三联体）处理后可在靶细胞上诱导ADCC。ADCC可能不是CD16活化的唯一结果，因为IgG调理的人巨细胞病毒以CD16依赖的方式诱导Vδ2+ T细胞产生IFNγ，但是这种机制对于抗肿瘤反应的重要性仍然未知。

间接抗肿瘤作用

γδT细胞通过干扰素-γ（IFNγ）的产生和通过抗原呈递细胞活化αβT细胞从而来诱导抗肿瘤免疫反应，通过4-1BB配体（4-1BBL，也称CD137）的表达从而刺激NK细胞。在B16黑色素瘤中，它们在瘤床上表达IFNγ，以放大αβT细胞中的IFNγ产生，并诱导MHC-1在肿瘤细胞上的表达，从而增加细胞毒性T细胞的效力并增强对癌细胞的识别。

另外，γδT细胞诱导B细胞的抗体类别转换，生发中心形成，自身抗体的产生和免疫前外周B细胞群体的形成。

通过产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），γδT细胞调节树突状细胞（DC）的浸润。在巨噬细胞产生的IL-1β指导下，γδT细胞表达GM-CSF，调节CD103 + DC（以及随后的CD8 + T细胞）的浸润。

增强γδT细胞抗肿瘤作用

γδT细胞的抗肿瘤特性主要通过白介素15（IL-15），IL-2，IL-18和IL-21增强，而程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的表达，分泌的主要组织相容性复杂的I类多肽相关序列A（sMICA）或用DNA甲基化抑制剂地西他滨和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂处理会削弱其杀伤能力。

抑制γδT 细胞抗肿瘤作用

研究表明，在肝细胞癌中，肿瘤浸润免疫细胞（例如调节性T细胞）可通过转化生长因子β（TGFβ）和IL-10负向调节γδT细胞。循环中的中性粒细胞还可以以精氨酸酶1依赖性的方式或通过活性氧（ROS）的产生抑制Vγ2+ T细胞的IFNγ产生和细胞毒性。    

下次我们将介绍γδT细胞的促肿瘤功能。

编辑：王秋平
 校审：张健 罗鹏