全面的叙述性回顾：常染色体显性非综合征性听力损失 (DFNA)

当疾病基因中只有一个显性等位基因足以表达表型时，通常会发生常染色体显性遗传性非综合征性听力损失 (HL)。因此，大多数被诊断为常染色体显性非综合征性 HL 的患者的父母均有听力障碍，尽管在所有阴性家族史的病例中都应考虑新发突变。迄今为止，已经确定了 50 多个基因和 80 个基因座用于常染色体显性非综合征 HL。DFNA22（MYO6基因）、DFNA8/12（TECTA基因）、DFNA20/26（ACTG1基因）、DFNA6/14/38（WFS1基因）、DFNA15（POU4F3基因）、DFNA2A（KCNQ4基因）和 DFNA10（EYA4基因）是一些最常见的常染色体显性非综合征性 HL 形式。常染色体显性非综合征性 HL 的特征是异质性的。然而，在大多数情况下，HL 往往是双侧的、起病于语言后（儿童期至成年早期）、高频（倾斜听力配置）、进行性和严重程度可变（轻度至重度）。DFNA1（DIAPH1基因）和 DFNA6/14/38（WFS1基因）是影响低频率的常染色体显性非综合征性 HL 的最常见形式，而 DFNA16（未知基因）的特征是 HL 波动。长时间的听力学随访对于及早发现听力阈值恶化并确保使用助听器或人工耳蜗进行及时治疗至关重要。

一、简介

世界卫生组织 (WHO) 估计全世界约有 3400 万儿童患有残疾性听力损失 (HL)，定义为较好耳朵的 HL 大于 35 dB [ 1 ]。HL 可以在出生时出现（“先天性 HL”）或在以后的某个时间出现（“获得性或迟发性 HL”）[ 2 ]。先天性感音神经性 HL 的患病率从足月健康新生儿每 1000 名活产 1 至 3 名到新生儿重症监护病房 (NICU) 中每 100 名儿童 3-6 名 [3 ]。总的来说，HL 的患病率随着时间的推移而增加，范围从学龄儿童的每 1000 人 2.8 人到青少年的每 1000 人 3.5 人 [ 4]. 非遗传性 HL 可由产前、围产期或产后因素引起。HL 的产前危险因素包括产前暴露于致畸剂（例如，丙戊酸、乙醇和沙利度胺）、先天性感染（例如，巨细胞病毒 [CMV]、弓形体病、风疹、梅毒和寨卡病毒）和畸形（例如，米歇尔发育不全，扩大的前庭导水管，Mondini 畸形）[ 4 , 5 ]。

特别是，先天性 CMV 感染被认为是发达国家感音神经性 HL 的主要非遗传原因 [ 6 ]。先天性 CMV 感染引起的 HL 的特征在起病（出生时/晚期起病）、侧（单侧/双侧）、程度（轻度/中度/重度/重度）、听力配置（上升/平坦/倾斜）、和阈值随时间变化（稳定、波动、突然、渐进）[ 6 ]。HL 还有一些围产期危险因素，例如早产、极低出生体重、高胆红素血症、窒息和缺氧缺血性脑病[ 3、5 ]]. HL 的产后危险因素包括感染（例如，细菌性脑膜炎、单纯疱疹病毒和 EB 病毒）、使用耳毒性药物（例如，氨基糖苷类、万古霉素和呋塞米）、头部外伤、化疗和贫血[ 5、7 ] , 8 ]。然而，大约 50-60% 的儿童 HL 是由遗传原因引起的，即使存在其他环境风险因素，也应考虑每位有听力问题的患者的遗传病因 [9 ]。遗传性 HL 可以是综合征性的（如果存在其他体征和症状）或非综合征性的（如果没有其他临床表现）[ 7、10]. 超过 70%的遗传性 HL 是非综合征性的，具有很大的临床和遗传异质性（迄今为止已鉴定出 120 多个基因）[ 9、11 ]。非综合征性 HL 通常遵循简单的孟德尔遗传，并且主要作为常染色体隐性遗传特征 (75–80%) 传播，尽管常染色体显性 (20%)、X 连锁 (2–5%) 和线粒体突变 (1%)也可引起 HL [ 12 ]。近亲婚生的孩子患常染色体隐性遗传病的几率更高，包括 HL [ 13]]. 遗传性非综合征性 HL 中的基因座被设计为“DFN”（代表“DeaFNess”）；字母“A”、“B”和“X”分别表示遗传模式为常染色体显性遗传（DFNA）、常染色体隐性遗传（DFNB）和X连锁遗传（DFNX）[ 7 , 10 ]。Y 连锁遗传模式也被描述为 HL [ 14 ]。诊断非综合征遗传性 HL 最有效的策略是执行基于下一代测序技术和拷贝数变异分析的多步骤方法和全面的临床评估，包括体格检查和听力测试 [15 ]]. 这篇叙述性综述的目的是对常染色体显性非综合征遗传性 HL 进行全面而重要的概述。我们从相关文献中筛选标题、摘要和全文，以评估文章的内容并提取有价值的信息。

2. 常染色体显性非综合征性听力损失 (DFNA)

2.1. 遗产

当疾病基因中只有一个显性等位基因（位于一条常染色体上）足以表达表型时，就会发生常染色体显性遗传 [ 16 ]。因此，患有常染色体显性遗传性非综合征性 HL (DFNA) 的杂合父母有 50%的机会将其遗传给子女 [ 7、16 ]。但是，如果父母一方是纯合子，则所有后代都可能遗传该病。如果父母双方均为杂合子且受常染色体显性非综合征性 HL 影响，则 75% 的后代有机会遗传该病 [ 16 ] 。男性和女性遗传突变的可能性相同 [ 7 , 16]. 大多数被诊断患有常染色体显性非综合征性 HL 的患者的父母有听力障碍 [ 7 ]。然而，虽然家族史很少是阴性的，但由于父母的迟发性 HL、无症状父母的致病性变异外显率降低或新发变异，它可能看起来是阴性的 [7 ]。特别是，新生突变是遗传性 HL 的可能原因，在所有散发性 HL 病例中都应考虑 [ 17 ]。通常很难区分综合征性和非综合征性 HL，因为症状有时会出现较晚。此外，一些基因（例如WFS1和ACTG1）会导致综合征性和非综合征性 HL [ 11 ]。

迄今为止，已鉴定出 50 多个基因和 80 个基因座用于常染色体显性遗传非综合征性 HL [ 11 ]，并总结在表 1中。

与常染色体隐性非综合征性 HL（其中大多数病例由 GJB2 基因突变引起）不同，常染色体显性非综合征性 HL 没有一个可识别的基因导致全球大多数病例 [ 7 ]。

在欧洲，最常见的常染色体显性非综合征性 HL 是 DFNA22（MYO6基因）和 DFNA8/12（TECTA基因），分别占所有病例的 21% 和 18% [ 126 ]。欧洲其他常见的常染色体显性非综合征型 HL 有 DFNA20/26（ACTG1基因）、DFNA6/14/38（WFS1基因）和 DFNA15（POU4F3基因），分别占 9%、9% 和 6.5%所有病例分别 [ 126 ]。KCNQ4 (DFNA2A) 和EYA4 (DFNA10) 基因各贡献 2.5%，而其余基因则有残差代表 [ 126 ]。已经在几个基因中描述了从头突变，例如GJB2 (DFNA3A) [ 127 , 128 ], ACTG1 (DFNA20/26) [ 129 , 130 ], TECTA (DFNA8/12) [ 131 ], MYH14 (DFNA4A) [ 131 ], CEACAM16 (DFNA4B) [ 132 ], ATP2B2 ( DFNA82) [ 118 ] 和WFS1 (DFNA6/14/38) [ 133 ]。

2.2. MYO6基因

MYO6基因突变可导致常染色体显性非综合征性 HL (DFNA22) 或常染色体隐性遗传性非综合征性 HL (DFNB37) [ 11 ]。DFNA22 是由染色体 6q14 上肌球蛋白 VI 基因 ( MYO6 ) 的杂合突变引起的 [ 11 ]。肌球蛋白 VI 是一种基于肌动蛋白的运动蛋白，在胞吞和胞吐膜运输途径中起着关键作用。在 Corti 器的内毛细胞和外毛细胞中，肌球蛋白 VI 充当锚并维持静纤毛的结构 [ 134 ]。在意大利[ 135 ]、丹麦[ 136 ]、比利时[ 53]中报道了与MYO6突变相关的常染色体显性 HL, 137 ], 荷兰 [ 138 ], 德国 [ 139 ], 和奥地利 [ 140 ] 家庭。然而，在中国[ 141、142、143 ]、日本 [ 144、145 ] 、大韩民国 [ 146 ] 和巴西 [ 147 ]中描述了几例 DFNA22 。HL 通常是语言后的（通常发生在儿童时期），进展缓慢，范围从轻度到重度，并且可能与轻度心脏肥大有关 [11、148 ]。沃尔克等。提示 DFNA22 患者人工耳蜗植入的良好结果 [ 139 ]。

2.3. TECTA基因

常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋 8/12 (DFNA8/12) 是由染色体 11q23 上的TECTA基因的杂合突变引起的 [ 11 ]。TECTA的错义突变导致 DFNA8/12，而无义突变导致常染色体隐性非综合征性 HL (DFNB21) [ 11 ]。TECTA基因编码 alpha-tectorin，它是内耳盖膜的主要非胶原成分之一，可桥接感觉毛细胞的静纤毛束 [ 35 ]。与TECTA错义突变相关的 HL在不同欧洲国家（包括比利时）的家族中都有报道 [ 149 , 150]、奥地利[ 151、152 ] 、法国[ 153 ]、瑞典[ 154 ] 、西班牙[ 155 ]和荷兰[ 156、157、158、159 ] 。然而，日本 [ 160、161、162、163 ] 、土耳其 [ 164 ]、美国 [ 35、165 ] 、韩国 [ 166、167 ]、巴西 [ 168 ]也报道了由 TECTA 突变引起的常染色体显性非综合征性HL , 中国 [ 141 , 169, 170 ], 蒙古族 [ 171 ], 和阿尔及利亚 [ 172 ] 族。HL 可以在孩子学会说话（语言前）或从童年开始（生命的第一个或第二个十年）之前就存在。HL 的特征取决于发生突变的区域：透明带区域的错义突变导致中频感觉神经性 HL（“U 形”或“饼干咬”听力配置），而zonadhesin 区域的错义突变引起高频感音神经性 HL（“倾斜的”测听配置）。如果半胱氨酸残基受到影响，则 HL 是进行性的 [ 11 , 35 ]。

2.4. ACTG1基因

常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋 20/26 (DFNA20/26) 是由染色体 17q25 上ACTG1基因的杂合突变引起的 [ 11 ]。ACTG1基因的突变可能与常染色体显性非综合征性 HL (DFNA20/26) 和 Baraitser–Winter 综合征（一种以上睑下垂、colobomata、神经元迁移障碍、明显的面部异常和智力障碍为特征的罕见病症）相关 [ 11，173 ]。ACTG1基因编码 γ 肌动蛋白，它是听毛细胞细胞骨架中的主要肌动蛋白，对维持静纤毛至关重要 [ 173 ]。在欧洲，DFNA20/26 以荷兰语报道 [ 51, 174 , 175 ], 挪威 [ 176 ], 西班牙 [ 177 ], 和意大利 [ 173 ] 家庭。ACTG1基因的突变也经常在美国[ 50、178、179、180 ] 、中国[ 129、181、182、183、184 ]、韩国[ 185、186、187 ]和日本[ 188、189 、 _ _ _ _ _ 190] 人口。HL 通常在生命的第一个或第二个十年被诊断出来并影响高频（“倾斜”听力配置）。它是渐进的，并且往往在生命的第六个十年变得深刻 [ 11 ]。

2.5. WFS1基因

常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋 6/14/38 (DFNA6/14/38) 是由染色体 4p16 上的WFS1基因杂合突变引起的 [ 11 ]。DFNA6、DFNA14 和 DFNA38 位点最初是单独描述的，但后来发现它们与同一基因 ( WFS1 )中的致病变异有关[ 191 ]。WSF1基因突变可导致常染色体显性非综合征性 HL (DFNA6/14/38) 和 Wolfram 综合征（一种以糖尿病、尿崩症、视神经萎缩和高频感音神经性 HL 为特征的常染色体隐性遗传病）[ 11 , 191 ]。WFS1 _基因编码“Wolframin”，一种位于内质网并普遍表达的跨膜蛋白 [ 191 ]。DFNA6 / 14 / 38在美国[ 192、193、194、195、196、197 ] 、日本[ 198、199、200、201、202、203 ]和中国[ 133、182、_ _ _ _ _ _ _ _ _ 204、205、206、207、208、209 、 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _210 ]。在欧洲，DFNA6/14/ 38在荷兰语 [ 191、211、212、213 ]、瑞士语 [ 214 ] 、丹麦语 [ 215 ]、匈牙利语 [ 216 ]、芬兰语 [ 217 ]和德国语 [ 218 ]中都有报道。在台湾[ 219 ]、大韩民国[ 220、221 ]、伊朗[ 222 ]和印度[ 223 ]观察到其他 DFNA6/14/38病例]. HL 通常是先天性的，仅限于低频（2000 赫兹及以下），并且进展缓慢（没有达到严重到极深的范围）。它可能与耳鸣有关，但言语感知通常良好 [ 11 ]。有趣的是，虽然 Wolframin 在耳蜗的底转和顶转中表达相同，但 HL 涉及 DFNA6/14/38 中的低频和 Wolfram 综合征中的高频 [191 ]。

2.6. POU4F3基因

常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋 15 (DFNA15) 是由染色体 5q32 上的POU4F3基因杂合突变引起的 [ 11 ]。POU4F3基因编码的转录因子在内耳毛细胞的维持中起关键作用 [ 224 ]。DFNA15 主要在以色列 [ 44 , 225 , 226 , 227 ] 和中国家庭 [ 45 , 141 , 182 , 228 , 229 , 230 , 231 , 232 ]中被描述]. 在欧洲，荷兰广泛报道了DFNA15 [ 233、234、235、236 ]。在大韩民国 [ 185、237、238 ]、巴西 [ 239、240 ]、日本 [188、241 ]和台湾[ 242 ]观察到其他DFNA15病例。HL 是语言后（发病在 20 岁和 60 岁之间变化）、双侧和进行性 [ 11 ]。它的特点是家族内的高变异性，并倾向于发展到严重到严重的范围。测听配置可以是倾斜的或平坦的 [ 11]. HL 也可能与前庭功能障碍有关，包括反射消失 [ 243 ]。

2.7. KCNQ4基因

常染色体显性遗传非综合征性感音神经性耳聋 2A (DFNA2A) 是由染色体 1p34.2 上KCNQ4基因的杂合突变引起的[ 11 ]。

由KCNQ4基因编码的蛋白质形成钾通道，该通道在神经元兴奋性的调节中起着关键作用，特别是在耳蜗的感觉细胞中 [ 244 ]。印度尼西亚[ 245 ] 、美国[ 246、247、248、249、250 ] 、日本[ 251、252、253、254 ]、台湾[ 255、256、257 ] 、加拿大[ _ _ _ _ _ _ _ 22 ], 巴西人 [ 258] 、巴基斯坦[ 259 ] 、伊朗[ 260 ] 、中国[ 261、262、263、264 ]和韩国[ 265、266、267、268 ]家庭。在欧洲，在法语[ 247、269 ]、荷兰语 [ 247、252、270、271、272、273、274 ] 、比利时语[ 247、271 ]和西班牙语[ 275 ]中观察到DFNA2A] 家庭。HL 一般在 5 至 15 岁之间被诊断出来，最初仅限于高频，后来累及中高频。它往往在 50 岁时变得严重 [ 11 ]。大多数患者伴有耳鸣，但除少数病例外没有前庭症状 [ 254 ]。

2.8. EYA4基因

常染色体显性遗传非综合征性感音神经性耳聋 10 (DFNA10) 是由染色体 6q23 上的EYA4基因杂合突变引起的 [ 11 ]。EYA4基因编码眼睛缺失 (EYA) 蛋白家族的成员，它是正常眼睛发育以及 Corti 器官成熟和维持所需的转录激活因子。EYA4突变也可导致以 HL 和扩张型心肌病为特征的综合征变异 [ 276 ]。DFNA10 在大型美洲[ 277、278、279、280、281 ]、澳大利亚[ 38 ] 、印度[223 ] 、韩国[ 282、283、284 ] 、中国[ 276、285、286、287、288、289、290 ] 、巴西[ 240 ]和日本[ 39、291 ]家庭。_ _ _ _ 在欧洲，比利时人 [ 278、280、292、293 ]、挪威人 [ 292 ]、匈牙利人 [294]、瑞典人 [ 295 ]、荷兰人 [ 296 ]均报告了由EYA4基因突变引起的HL]、意大利语 [ 297 ]、斯洛伐克语 [ 298 ] 和西班牙语 [ 299 ] 科。HL 通常是渐进的，通常涉及所有频率，尽管最初可能仅限于中频。HL 的发作是高度可变的 [ 11 ]。截断变体的测听配置趋向于平坦，而非截断变体的测听配置趋向于倾斜 [ 39 ]。DFNA10 患者被认为对人工耳蜗植入反应最差 [ 38 ]。

2.9. 听力损失的特征

常染色体显性非综合征性 HL 的特征是异质性的。大多数常染色体显性基因座会导致语言后 HL，发病范围从儿童期到成年后期（表 1）。然而，HL 往往发生在童年、青春期或成年早期。此外，不可忽略的基因座数量与先天性 HL 相关，包括 DFNA3A（GJB2基因）、DFNA3B（GJB6基因）、DFNA6/14/38（WFS1基因）、DFNA7（LMX1A基因）、DFNA8/12（TECTA基因） )、DFNA13( COL11A2基因)、DFNA19(未知基因)、DFNA23( SIX1基因)、DFNA24(未知基因)、DFNA27( REST基因)、DFNA30(未知基因)、DFNA37(COL11A1基因）、DFNA40（CRYM基因）、DFNA59（未知基因）、DFNA66（CD164基因）、DFNA69（KITLG基因）、DFNA71（DMXL2基因）、DFNA78（SLC12A2基因）、DFNA80（GREB1L基因）、DFNA84（ATP11A基因） )、DFNA87( PI4KB基因)和DNA89( ATOH1基因)(表1 )。HL 的发病程度从轻微到严重不等。除 DFNA8/12（TECTA基因）、DFNA13（COL11A2基因）、DFNA19（未知基因）、DFNA23（SIX1基因）、DFNA24（未知基因）、DFNA40（CRYM基因）、DFNA59（未知基因）、DFNA66（CD164基因）、DFNA69（KITLG基因）、DFNA76（PLS1基因）、DFNA78（SLC12A2基因）和 DFNA80（GREB1L基因） ), 趋于稳定 (表 1 )。有趣的是，DFNA16（未知基因）的特点是 HL 波动，这通常受益于口服类固醇治疗 [ 46 ]。听力测定配置是高度可变的，尽管它通常倾向于倾斜，高频更多地涉及，尤其是在 HL 开始时。平坦的听力配置也很常见（表 1). 然而，一些位点与升高的听力配置相关，并且 HL 仅限于低频：DFNA1（DIAPH1基因），DFNA6/14/38（WFS1基因），DFNA44（CCDC50基因），DFNA49（未知基因），DFNA54（未知基因）、DFNA56（TNC基因）、DFNA57（未知基因），有时还有 DFNA11（MYO7A基因）和 DFNA69（KITLG基因）（表 1）。

DFNA1 和 DFNA6/14/38 是影响低频的常染色体显性非综合征性 HL 的最常见形式。DFNA1 是由于染色体 5q31 上的DIAPH1基因发生突变，导致进行性低频 HL，到 40 岁时病情较重 [ 18 , 19 ]；相反，DFNA6/14/38 是由于4p16 染色体上WFS1基因的突变，不会进展为深度 HL [ 33 ]。“U 形”、“碟形”或“饼干咬”听力配置表示中频 HL，并且可能与一些常染色体显性基因座相关，包括 DFNA8/12（TECTA 基因）、DFNA13（COL11A2基因）、 DFNA31 (未知基因), DFNA37 (COL11A1基因）、DFNA66（CD164基因）和 DFNA72（SLC44A4基因）（表 1）。尽管非综合征性 HL 通常不伴有其他临床表现，但一些常染色体显性基因座可引起 HL 以外的其他体征或症状，例如血小板减少症 (DFNA1)、眩晕或前庭功能障碍（DFNA7、DFNA9、DFNA11、DFNA15、DFNA16、DFNA36 、DFNA54、DFNA69、DFNA78 和 DFNA82）、耳蜗囊发育不良 (DFNA17)、肥厚性心肌病 (DFNA22)、耳前凹陷、肾脏发育不良和膀胱输尿管反流 (DFNA23)、自身炎症性疾病 (DFNA34)、牙本质发育不全症 (DFNA39)、缺失或畸形的耳蜗和第八脑神经 (DFNA80)，以及不完整的耳蜗分区和扩大的前庭导水管 (DFNA87) 

.10. 基因突变的知识如何影响治疗

所有被诊断患有感音神经性 HL 的儿童都应及早筛查基因突变，以确保及时进行适当的治疗（例如，助听器或人工耳蜗）、个性化康复计划（例如，在存在其他症状时）、预后（例如，稳定、进展、或波动的 HL）和计划生育 [ 7 ]。评估和治疗这些儿童的团队应包括一名在儿科耳科疾病管理方面具有专业知识的耳鼻喉科医生、一名在评估儿童 HL 方面经验丰富的听力学家、一名临床遗传学家、一名专门处理受 HL 影响的儿童的语言病理学家，和儿科医生 [ 7]. 对于重度至极重度 HL 儿童，助听器可能不足以进行 HL 康复，应考虑人工耳蜗植入。

如果突变病变位于毛细胞或毛细胞与听神经之间的传入突触，例如GJB2、COCH、MYO7A、ACTG1或MYO6基因致病性变异的患者，人工耳蜗植入很可能有效。相反，如果基因突变影响听觉神经功能，人工耳蜗通常效果较差[ 139、300、301、302、303]. 此外，基因检测不仅可用于预测人工耳蜗植入后的性能，还可用于评估残余听力、估计进展和成功的听力保护，从而选择最合适的候选人和电极 [302 ]。

事实上，更好地了解基因型-表型相关性和人工耳蜗植入结果可能会提供有效的听觉康复，并会减少不必要的程序，从而限制手术风险和医疗保健成本 [303 ]。

2.11. 当前的局限性和未来趋势

非综合征型 HL 的遗传学在不断发展，目前该领域的知识还存在很多局限性。一些具有明显家族性 HL 的患者的病因仍然未知。事实上，感觉神经性 HL 的家庭内部变异性不仅在显性病例中从父母到孩子很常见，而且在兄弟姐妹之间也很常见 。使用当前的诊断算法可能无法检测到许多影响已知耳聋基因的致病变异，因为它们存在于非编码（内含子和调节）序列或未注释的外显子中 [304 ]。因此，应考虑使用虚拟面板实施全外显子组或全基因组测序作为 HL 基因检测的金标准，而不是靶向基因测序面板 [

目前，许多患有轻度或进行性 HL 的儿童在言语发育和神经可塑性的关键时期仍未得到诊断。因此，开发一种新的具有成本效益的通用基因筛查方法似乎是当务之急，该方法可确保对遗传性 HL 进行早期诊断，以确定潜在的合并症并指导治疗 

近年来，在动物模型中治疗感音神经性 HL 的基因治疗载体的开发取得了重大进展，代表了预防或减缓遗传性 HL 的有前途的方法。有趣的是，基因治疗不仅限于添加缺陷基因的健康拷贝，还可能涉及通过基于核酸的策略进行基因沉默或编辑，包括反义寡核苷酸、siRNA、microRNA 或基于核酸酶的基因编辑 . 然而，许多问题仍未解决，例如治疗干预的时间窗、病毒载体优化的需要、手术的安全性和免疫反应的类型。

3.结论

被诊断为常染色体显性非综合征性 HL 的患者通常有一个受 HL 影响的父母，尽管在阴性家族史的情况下应考虑新发突变。总体而言，常染色体显性非综合征性 HL 倾向于双侧性、语言后发病、高频、进行性和严重程度可变。然而，先天性、低频率和稳定形式的 HL 也是可能的。长期而准确的听力学随访对于及早发现听力阈值恶化并确保根据 HL 程度及时使用助听器或人工耳蜗进行治疗至关重要。

尽管主要发现很重要，但该研究有许多局限性，包括它没有显示每个基因中描述的突变以及是否存在“热点”突变或这些突变定位的区域。