CIK单次治疗9.5万,黑马CAR-CIK横空出世,有望决胜120万一针的CAR-T
前面给大家介绍了NK细胞《NK细胞发现史，四十载玩转医学领域》、DC细胞《继魏则西免疫治疗“滥用之殇”五年后，重新认识（DC）树突细胞》，后台持续有催更的留言，那咱们细胞发现史连载版今儿就继续给大家介绍CIK细胞。这类细胞虽然不常被提到，但目前临床研究过继性T细胞技术（adoptive T cell therapy，ACT）的时候，会涉及到CIK细胞。
那么问题来了，CIK细胞咋和T细胞扯上了关系呢？让小编给您慢慢道来吧！
CIK细胞，全称是细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-induced killer cells），因此简称为CIK细胞，也被称为细胞因子激活杀伤细胞。CIK细胞是一群T细胞-自然杀伤细胞样表型的适应免疫细胞混合体，因此也有一些资料称它为“类似T细胞的自然杀伤细胞”。
CIK细胞杀伤肿瘤的主要分子机制
CIK细胞既然是由细胞因子激活而来，那么用于激活它的是哪些细胞因子呢？一般可用于激活CIK细胞的细胞因子都有干扰素-γ、抗CD3抗体、白细胞介素-1和白细胞介素-2等。其中CIK细胞对白细胞介素-2特别敏感。因此，通过将提取出的外周血单核细胞或脐带血单核细胞在体外暴露于这些细胞因子中，在这些细胞因子的刺激下CIK细胞得以增殖和成熟。随后再将成熟的CIK细胞回输入体内发挥作用。
CIK细胞采集分离直至回输治疗的完整流程
如此神奇的CIK细胞是在何时被发现的呢？1991年一位名叫G.H. Schmidt-Wolf的医生首次发现并命名了CIK细胞，并将此发现发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上。Schmidt-Wolf使用C.B-17严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠模型，这种小鼠模型缺乏功能性B和T淋巴细胞，允许异种移植。
Schmidt-Wolf给小鼠分别注射两种人源B细胞淋巴瘤细胞，SU-DHL4和OCI-Ly8。随后他发现来自小鼠骨髓的一些细胞具有细胞毒性而且可以选择性地消耗肿瘤细胞。当外周血单核细胞暴露于干扰素y（IFN-y），抗CD3单克隆抗体和白细胞介素2（IL2）时，这些细胞便会出现。因此Cytokine-induced killer cells被发现并公开报道。
随后 G.H. Schmidt-Wolf 将他发现的CIK细胞用于癌症临床研究。在1999年的一篇文章报道了G.H. Schmidt-Wolf将白细胞介素-2诱导的杀伤细胞用于转移性肾癌、结直肠癌和淋巴瘤患者的临床试验。而在此前，CIK细胞已被证明可以根除严重联合免疫缺陷（SCID）人类淋巴瘤模型小鼠中的肿瘤。
G.H. Schmidt-Wolf的临床试验结果显示IL-2基因转染的CIK细胞临床使用未出现较为严重的副作用，并有望在未来的治疗试验中继续使用。
白细胞介素2基因转染自体免疫效应细胞治疗转移性肾癌、结直肠癌和淋巴瘤1期临床研究
G.H. Schmidt-Wolf 这一研究报道算是打响了CIK细胞在癌症治疗领域的第一枪。随后医学界便展开了如火如荼的CIK细胞癌症治疗研究。现如今已经发展出CIK细胞联合技术应用在抗肿瘤领域，例如DC-CIK自体细胞免疫疗法、CAR-CIK疗法、抗体联合CIK疗法等等。
CIK细胞联合化疗药物、DC细胞对肿瘤的作用机制
CIK细胞确实也不负众望，在抗肿瘤研究领域可谓是捷报频频！在刚过去的2021年12月份就有两篇文章相继报道了CIK细胞在临床研究中取得了令人鼓舞的初步疗效。
来自北京解放军总医院第五医学中心的两例临床报告显示，两位原发性肝癌患者在接受双特异性抗体偶联CIK细胞治疗后，随后接受抗PD-1治疗均出现完全反应。
PD-1联合CIK细胞治疗原发性肝癌的两项报道
病例1：一名75岁的男性，于2017年10月被诊断出患有肝内胆管癌（ICC）。经过干预、CIK、消融等综合治疗，ICC逐渐治愈。当HCC新出现时，他接受了抗PD-1抗体治疗，并获得了完全反应。
下图可以看出此男性患者在2019年 2月至 12月接受双特异性抗体共轭 CIK 治疗期间（A）右叶病变和 (C) 肿瘤标志物的变化。图B为此男性患者2020年4月至10月接受注射PD-1和(D)肿瘤标志物曲线后，疗效被评估为完全反应。
红色箭头指向目标病变，红色圆圈标记为非目标病变
病例2: 一名65岁的女性，于2016年7月被诊断出患有肝癌。经过几次消融治疗，她接受了8个周期的CIK治疗，并实现了稳定的疾病的进展。在CIK治疗中疾病进展后，她接受了4个周期的抗PD-1抗体治疗，最终获得了完全反应。下图为该女性患者事先接受CIK治疗后再接受抗PD-1抗体治疗的结果。
红色箭头指向目标病变
研究认为两位原发性肝癌患者在接受双特异性抗体偶联CIK细胞治疗在此试验中起到专门识别肝癌抗原的作用，提高肝癌患者的无进展生存率。接受完CIK细胞治疗的患者再接受抗PD-1治疗获得了良好且持久的临床反应。
虽然目前这种联合治疗方案的作用机理尚未清楚，但是研究表明了双特异性抗体偶联CIK细胞疗法配合抗PD-1疗法这种联合治疗方案在肝癌治疗领域提供了新的希望。
吸烟人群与不吸烟人群的肠道菌群和代谢产物差异
同期位于美国北卡罗来纳州的一家生物科技公司CoImmune Inc.在第63届ASH年会暨博览会上公开宣布CARCIK-CD19治疗在1/2期临床试验取得阳性结果。
CAR CIK-CD19是该公司基于嵌合抗原受体（CAR）改造的细胞因子诱导杀手（CIK）细胞研发的一种疗法，使用健康捐赠来源的血细胞产生的CAR T细胞，诱导分化成为CIK细胞。他们发现此细胞疗法在异基因造血干细胞移植（HSCT）后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童和成人患者中表现出持续临床反应。
公司公布的数据显示参与此项临床试验的21名患者，在接受CARCIK-CD19治疗后，有13人（61.9%，95%CI=38-82%）实现了完全响应，包括15名接受两次最高剂量治疗的患者中的11人（73.3%，95%CI=45-92%）。
在两年的随访中位数中，在最高剂量治疗组中，六个月的总体存活率中位数（OS）为73%，一年中位数为48%。无事件生存率（EFS）在六个月内为33%，在一年内为22%。并且试验没有观察到CAR CIK-CD19限制剂量的毒性，也没有出现继发性移植物抗宿主病。
CoImmune公司CEO Charles Nicolette博士认为，CAR-CIK细胞技术具有提高治疗有效性的潜力，同时也大大降低了毒性，因为CIK细胞同时具有T细胞和NK细胞的杀伤机制，也可以抵抗诱导出现继发性移植物抗宿主病。
在世界各地的研究机构仍在不断探索更有效CIK治疗方法时，中国台湾省一些诊所已经开始将CIK疗法进行付费使用，小编查到了一些报价（图中货币单位为台币）。
可以看出，CIK细胞回输1次的价格大约在9.5万人民币，回输6次的价格大约在57万人民币，相对于120万元一针的CAR-T细胞，CIK细胞治疗产品会不会有望成为下一个肿瘤治疗领域的黑马呢？让我们拭目以待吧！
台湾地区部分CIK、NK的治疗价格
主编随笔｜细胞治疗赛道“坡长雪厚”，造概念博眼球引投资，最终还要实实在在解决健康问题；药物研发比拼效率，最终反而成本要降下来，使普通人用得起。
参考文献
1. WIKIPEDIA. 细胞因子诱导的杀伤细胞. [EB/OL]. [2021-09-18]. https://zh.wikipedia.org/wiki/细胞因子诱导的杀伤细胞.
2. Giraudo, L., Gammaitoni, L., Cangemi, M., Rotolo, R., Aglietta, M., & Sangiolo, D. (2015). Cytokine-induced killer cells as immunotherapy for solid tumors: current evidence and perspectives. Immunotherapy, 7(9), 999–1010. doi:10.2217/imt.15.61
3. Gao, X., Mi, Y., Guo, N., Xu, H., Xu, L., Gou, X., & Jin, W. (2017). Cytokine-Induced Killer Cells As Pharmacological Tools for Cancer Immunotherapy. Frontiers in Immunology, 8. doi:10.3389/fimmu.2017.00774
4. Schmidt-Wolf, I. G. (1991). Use of a SCID mouse/human lymphoma model to evaluate cytokine-induced killer cells with potent antitumor cell activity. Journal of Experimental Medicine, 174(1), 139–149. doi:10.1084/jem.174.1.139
5. Schmidt-Wolf, I., Finke, S., Trojaneck, B. et al. Phase I clinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer, colorectal cancer and lymphoma. Br J Cancer 81, 1009–1016 (1999). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6690800
6. Wu T, Zhang L, Zeng Z, Yan T, Cheng J, Miao X, Lu Y. Complete Response to PD-1 Inhibitor in Primary Hepatocellular Carcinoma Patients Post-Progression on Bi-Specific Antibody Conjugated CIK Cell Treatment: A Report of Two Cases. Onco Targets Ther. 2021;14:5447-5453. https://doi.org/10.2147/OTT.S333604
7. GlobeNewswire. CoImmune Announces Positive Results from Phase 1/2 Clinical Trial of Allogeneic CAR-CIK Cells in Pediatric and Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia. [EB/OL]. [2021-12-15]. https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/15/2352616/0/en/CoImmune-Announces-Positive-Results-from-Phase-1-2-Clinical-Trial-of-Allogeneic-CAR-CIK-Cells-in-Pediatric-and-Adult-Patients-with-Acute-Lymphoblastic-Leukemia.html
8. 痞客邦. 【免疫細胞費用】大家都說要 儲存免疫細胞 真相與價格. [EB/OL]. [2020-07-28]. https://immunecells.pixnet.net/blog/post/16665569-【免疫細胞費用】大家都說要-儲存免疫細胞-真相與價格.
作者：Maggie Zhao、摩西
校对：西西
编辑：光影