《分子科学杂志》：间充质干细胞恢复老化的免疫系统，为健康护航
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撰文｜摩西
编辑｜南风
随着制药业和健康科学的进步，人口老龄化正在加速。联合国推测，2019 年至 2050 年，65 岁及以上的人口数量将翻一番。30年后，全球六分之一的人将被归类为“老年人”年龄段 [1]。
因此，与年龄相关的疾病变得越来越普遍。衰老导致免疫系统的退化，免疫细胞产生、分化和功能的失调导致身体处于慢性亚临床炎症状态。由于免疫力退化，老年人群更容易受到预后不良的严重感染 [2]。与年轻患者相比，65-74 岁老年人感染群体获得性肺炎的风险增加了21%，85岁及以上老年人的发病率更高 [3,4]。
大多数与年龄相关的退行性疾病具有相似的炎症发病机制，炎症可能进一步加剧疾病过程及其发病率。常见的炎症性疾病包括心血管疾病（心肌梗塞、高血压、动脉粥样硬化）、认知障碍（阿尔茨海默病、帕金森病）、类风湿性关节炎和代谢疾病（II 型糖尿病）[5,6,7]。
老化免疫系统的标志是幼稚细胞减少、记忆细胞增加和促炎细胞因子水平增加。老年人的自身免疫与高水平的循环 T 调节细胞 (Treg) 和 CD4/CD8 比率降低有关，这使衰老的宿主易患感染和癌症 [8]。
论文截图
那么针对免疫系统的老化，细胞疗法有无作用呢？小编找到去年发表在《International journal of molecular sciences》上的一篇综述[12]， 认为间充质干细胞疗法可以安全地恢复老化的免疫系统。
该综述认为，随着年龄的增长，免疫力下降的理论之一是，维持免疫系统具有重要意义的间充质干细胞（MSCs）的功能和结构会减少 。间充质祖细胞存在于少数群体中，仅由0.001%至 0.01%的骨髓单个核细胞组成。因此，MSCs的离体扩增和随后的优化剂量给药，对于维持和增强 MSCs 在体内的作用是重要的 。大量的体内和体外研究证明，间充质干细胞具有低免疫原性、优异的免疫调节功能，以及通过多能分化和旁分泌能力，来再生受损组织。
间充质干细胞 (MSC) 移植是阻止免疫衰老的有前途的解决方案，MSCs 的增殖能力和免疫调节功能有助于恢复免疫细胞并减少促炎标志物。
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间充质干细胞疗法逆转衰老
对免疫系统的影响
MSCs 不表达MHC II 类抗原，这意味着低免疫原性可进行同种异体和自体MSC移植。同种异体MSC的标准化和商业化将很容易实现 。迄今为止，MSCs已用于骨关节炎、脊髓损伤、糖尿病、自身免疫性疾病（克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和系统性硬化症）和系统性疾病如移植物抗宿主病和败血症。此外，MSC 还被用于治疗新生儿疾病，即脑室内出血、支气管肺发育不良和坏死性小肠结肠炎。
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间充质干细胞对免疫系统的作用机制
一些证据表明，间充质干细胞对免疫系统的改善作用不是进行细胞替代，而是由其旁分泌方式和直接的细胞间接触。间充质干细胞分泌可溶性旁分泌因子，包括 TGF-β、前列腺素 E2 (PGE2)、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)、肝细胞生长因子 (HGF)、一氧化氮 (NO)、干扰素-γ (IFN-γ)、IL- 2和IL-10，它们产生免疫调节作用。它们还表达 FasL 和 PD-L1 以进行接触依赖性抑制以诱导 T 细胞凋亡。间充质干细胞表达 IL-10，这是一种抗炎和免疫调节细胞因子。此外，它们产生 IL-6 和 IL-8，与MSC 组织修复潜力有关。
MSC 控制炎症状态，能减少促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 CRP）的表达。此外，MSC 分泌的 TGF-β 在巨噬细胞向 M2 表型的极化中起作用。这些 M2 巨噬细胞刺激 IL-10 的表达，从而减轻炎症。TGF-β 通过 Akt-FoxO1 途径也增强了巨噬细胞的吞噬能力。下表显示了与炎症相关的潜在标志物列表。
MSCs 和 T 细胞之间的细胞间接触，抑制了B细胞的增殖和抗体的产生，这反过来可能有助于管理自身免疫性疾病。在Shin 等人的一项研究中，他们发现脂肪组织衍生的MSCs (AT-MSCs) 治疗通过减轻全身炎症和多器官损伤，成功地预防了败血症的不良影响。他们观察到促炎标志物即 IL-6 和 TNF-α 的下降，并减少了肾脏、肺和肝脏的损伤 。
移植的MSCs随着时间的推移会被免疫系统清除，但一定程度的免疫抑制可以持续存在。因此研究人员也对细胞用量进行了论证。一项通过静脉注射不同剂量的异基因间充质干细胞，在老年患者中进行了I期和II期临床试验中。研究者监测了六个月的不良反应以及患者的身体表现和TNF-α水平。
两项研究均表明，1亿个同种异体 MSCs 是体弱患者的最佳剂量，可显着改善身体和炎症状况，并注意到循环TNF-α水平降低。当接受治疗的患者没有出现治疗紧急的严重不良事件时，也证明了静脉注射同种异体 MSCs 的安全性 [9,10]。
不过目前用于移植的MSCs 的最佳剂量仍未确定。尽管有研究报告说使用高达 12 亿个细胞的剂量是安全的；但较高的剂量并不表示能获得较高的治疗效果，因为一些研究报告了较低剂量组的更好的临床结果。事实上，发现有效的最小剂量在每次100-1.5亿个细胞之间 [11]。
因此，针对间充质干细胞的研究仍需不断探索，针对衰老的有效对策一定程度上可用于改善免疫衰老。间充质干细胞疗法恢复老化的免疫系统，是一种有希望的方式。截至目前的研究表明，间充质干细胞可以安全地减少炎症标志物，恢复T细胞库，改善炎症性疾病的组织病理学。
参考文献
[1] Department of Economic and Social Affairs of the United Nations. World Population Ageing 2019; United Nations Department of Economic and Social Affairs: New York, NY, USA, 2019; ISBN 9789211483253.
[2] Hsieh, T.-H.; Tsai, T.-T.; Chen, C.-L.; Shen, T.-J.; Jhan, M.-K.; Tseng, P.-C.; Lin, C.-F. Senescence in monocytes facilitates dengue virus infection by increasing infectivity. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 375.
[3] Bewick, T.; Sheppard, C.; Greenwood, S.; Slack, M.; Trotter, C.; George, R.; Lim, W.S. Serotype prevalence in adults hospitalised with pneumococcal non-invasive community-acquired pneumonia. Thorax 2012, 67, 540–545.
[4] Ochoa-Gondar, O.; Vila-Córcoles, A.; de Diego, C.; Arija, V.; Maxenchs, M.; Grive, M.; Martin, E.; Pinyol, J.L.; Vila-Córcoles, A.; Ansa, X.; et al. The burden of community-acquired pneumonia in the elderly: The Spanish EVAN-65 study. BMC Public Health 2008, 8, 1–7.
[5] Rea, I.M.; Gibson, D.S.; McGilligan, V.; McNerlan, S.E.; Denis, H.A.; Ross, O.A. Age and age-related diseases: Role of inflammation triggers and cytokines. Front. Immunol. 2018, 9, 1.
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[7] Thomas, R.; Wang, W.; Su, D.M. Contributions of age-related thymic involution to immunosenescence and inflammaging. Immun. Ageing 2020, 17, 1–17.
[8] Borst, J.; Ahrends, T.; Bąbała, N.; Melief, C.J.M.; Kastenmüller, W. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 635–647.
[9] Tompkins, B.A.; Difede, D.L.; Khan, A.; Landin, A.M.; Schulman, I.H.; Pujol, M.V.; Heldman, A.W.; Miki, R.; Goldschmidt-Clermont, P.J.; Goldstein, B.J.; et al. Allogeneic mesenchymal stem cells ameliorate aging frailty: A phase II randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J. Gerontol. 2017, 72, 1513–1521.
[10] Golpanian, S.; Difede, D.L.; Khan, A.; Schulman, I.H.; Landin, A.M.; Tompkins, B.A.; Heldman, A.W.; Miki, R.; Goldstein, B.J.; Mushtaq, M.; et al. Allogeneic human mesenchymal stem cell infusions for aging frailty. J. Gerontol. 2017, 72, 1505–1512.
[11] Kabat, M.; Bobkov, I.; Kumar, S.; Grumet, M. Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004–2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range? Stem Cells Transl. Med. 2020, 9, 17–27.
[12] Yeo, G., Ng, M. H., Nordin, F. B., & Law, J. X. (2021). Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Rejuvenation of the Aging Immune System. International journal of molecular sciences, 22(11), 5749. https://doi.org/10.3390/ijms22115749
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