免疫细胞治疗“新力量”：NK细胞疗法

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来源｜干细胞者说

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作为一种价值的免疫细胞，NK细胞也逐渐受到关注，在国际上有众多的临床研究进展。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用。今天聊一聊免疫细胞治疗“新力量”：NK细胞疗法。

自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是除 T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生[图1]。

图1 NK细胞与其他免疫细胞（Nat. Rev. Cancer）NK细胞来源于骨髓造血干细胞，属于先天免疫系统的核心细胞，约占血液中所有免疫细胞数量的15%；主要分布于外周血、肝脏和脾脏。在人体内NK细胞主要特征为CD3−CD56+淋巴细胞群。

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NK细胞的发育和分类

NK细胞在机体内由CD34+造血祖细胞（HPC）发育而来，是一个连续的过程，共同淋巴细胞祖细胞（CLPs）逐渐下调CD34，上调CD56，促使NK细胞分化与成熟[图2]。

图2 NK细胞的发育（Cell）

NK细胞主要存在于淋巴结、骨髓、外周血、肺、脾脏、肝脏等器官内；CD56的表达可以分两个NK细胞亚群，CD56dim和CD56bright，其中CD56- NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性，并且两个亚群都能够产生细胞因子。[图3]。

图3 NK细胞及亚群在体内的分布（Cell）

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NK细胞的生物学功能

图4 NK细胞的功能（Cell）

作为人体抗击癌症的第一道防线，NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。NK细胞在防线中的作用主要包括：

• NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导靶细胞凋亡。
• NK细胞表达TNF超家族成员结合相应受体诱导靶细胞凋亡，例如FAS结合FAS配体，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体（TRAIL）结合TRAIL受体（TRAILR）。
• NK细胞分泌大量细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生长因子（如GM-CSF）和趋化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬细胞、DC细胞、T细胞等友军协同抗战。
• 表达Fc受体（CD16），介导ADCC效应。

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基于NK细胞的五大治疗策略

作为抗癌的第一道防线，NK细胞已经成为免疫治疗临床试验中重要的一环，NK细胞最早发现于上世纪七十年代。近年来，基于NK细胞的治疗策略也显现巨大的临床转化潜力。

图5 基于NK细胞的治疗策略

根据设计思路的不同，基于NK细胞的治疗策略分为激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体两条路径，细分为五种策略。

• 细胞因子：IL-2和IL-15，可提高机体内NK细胞活性，但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。
• 活化的NK细胞：将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后，再输住到癌症患者的血液中。
• 基因工程化NK细胞：CAR-NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体，IL-2和IL-15增强NK细胞存活，或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。
• 单克隆抗体：针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗，可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体，如识别NKG2A的单抗，可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物亦正在开发中。
• NK细胞衔接器：靶向肿瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起，从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。

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NK细胞疗法细胞免疫疗法中，目前只有CAR-T细胞疗法较为成熟，FDA已经批准了七款，而NK细胞疗法还属于研究试验阶段。尽管国内外都在积极的开展研究，但目前不论是中国还是美国，NK细胞疗法仍然处于临床研究阶段，均未正式获批上市进入临床应用。按照规定，临床试验申办机构不应收取费用。与其他免疫细胞类似，NK细胞疗法的技术流程包括三部分：种子细胞、扩增制备、临床使用。

图6 NK细胞疗法技术流程（Cytotherapy）

NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在这些研究中，都取得了不错的治疗效果。

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CAR-NK细胞疗法

目前，正在开发的NK细胞治疗产品主要有两类：一类是NK细胞治疗产品，另一类是CAR-NK产品。就像CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞同样是给NK细胞加装了对应的癌细胞靶向的嵌合抗原受体（CAR），帮助NK细胞更精准的找到肿瘤细胞。相比之下，CAR-NK疗法在肿瘤治疗领域表现了更好的潜力，已有多家药企的CAR-NK管线进入临床试验阶段。

图7 CAR-NK细胞的来源及技术路径（EBioMedicine）

CAR-NK细胞产品具有以下几个潜在优势：

• 安全性：CAR-NK细胞免疫治疗更好。

• 有效性：CAR-NK细胞仍具有天然的抗肿瘤细胞的毒性，除了以CAR-依赖的方式杀死肿瘤靶细胞外，CAR-NK细胞还可以通过非CAR-依赖的方式消灭癌细胞。

• 通用型：具有成为“通用型”产品的潜力。

根据ClinicalTrials.gov网站公示信息，目前已有许多CAR-NK产品的临床试验正在开展中，大部分处于I/II期临床试验阶段。靶点多数是常见的恶性血液癌症靶点（如CD19、CD20、BCMA、CD33）等。还有一些CAR-NK产品靶向的是实体肿瘤相关抗原（如间皮素、ROBO1、NKG2D）等。CAR-NK细胞在肿瘤中的作用正在被广泛研究。目前已经进入临床研究阶段的代表企业和CAR-NK管线梳理[表1]。

表1 主要临床在研的CAR-NK产品（数据来源：康橙投资）

注：统计日期截至美国时间2022年3月22日；其中Takeda为跨国大药企，此处未统计其市值。GBM：多形性胶质母细胞瘤；AML：急性髓系白血病；MM：多发性骨髓瘤；MDS：骨髓增生异常综合症；BCL：B细胞淋巴瘤；CLL：慢性淋巴细胞白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；NSCLC：非小细胞肺癌；BCMA：B细胞成熟抗原。2021年，NMPA先后批准两款CAR-T疗法上市，极大鼓舞了国内细胞治疗企业。多家企业产品进入IIT临床研究阶段，其中国健呈诺的CAR-NK产品已获得IND批件，另有多家主要从事CAR-T疗法开发的公司（如科济生物、恒润达生、博生吉等）也有CAR-NK管线的布局。加科思药业通过投资Hebecell，百济神州通过与Shoreline Biosciences达成战略合作也都快速实现在该领域的布局。[表2]

国内CAR-NK企业融资进展（数据来源：启信宝; 康橙投资）

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结束语

NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

总的来说，基于目前报道的临床数据的安全性和有效性，NK细胞疗法的前景可以说是一片光明。但是，和所有的细胞疗法产品一样，NK细胞疗法也面临着生产和监管的挑战。CAR-NK 细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域。相信在不久的将来，我们能够迎来第一个上市的NK细胞疗法。至于到底是哪一类NK细胞，哪一家公司能够抢占头角，我们拭目以待！

参考资料：

1.Niklas K. Björkström et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nature Reviews Immunology (2016).2. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer, 2004, 4(1):11-223. Crinier A., Narni-Mancinelli E., Ugolini S., et al. SnapShot: natural killer cells. Cell, 2020, 180(6): 1280-12814. Kundu S., Gurney M., O'Dwyer M. Generating natural killer cells for adoptive transfer: expanding horizons. Cytotherapy, 2021, 23(7): 559-5665. Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine, 2020, 59: 1029756.康橙投资：NK细胞疗法的生物机制、临床进展和展望7.医药魔方pro：NK细胞图鉴

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