干细胞治疗膝骨关节炎，这篇文章的经验能决定干细胞药物的成败
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撰文｜东海先生
编辑｜南风
题目中的干细胞专指间充质干细胞
智利圣地亚哥细胞治疗转化研究计划团队报道了一项膝关节腔内注射脐带间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）治疗膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，OA）的I/II期临床研究的结果。这篇文章的经验能决定干细胞药物的成败，请看下文详细分析解读。
患者信息
膝骨关节炎患者（40-65岁），并符合以下纳入标准：有症状的膝关节OA（至少3个月患病关节的每日疼痛），有1-3级Kellgren-Lawrence X线改变，无半月板破裂。排除标准：双侧症状-膝关节骨性关节炎、MRI发现髁突或胫骨骨缺损水肿、受累腿外翻（>10度）或内翻（5度）、过去6个月内口腔或关节内使用过类固醇药物或透明质酸、同侧髋关节或踝关节疼痛、局部或全身感染、任何形式的继发性关节炎、既往恶性肿瘤或体重指数≥30。
入组患者的综合信息和特征如下图
治疗分组
（1）对照组：8人，透明质酸治疗
（2）MSC-1治疗组：单次治疗，2千万个细胞，3毫升注射液含5%AB血浆
（3）MSC-2治疗组：2次治疗，相隔6个月，2千万个细胞，3毫升注射液含5%AB血浆
脐带MSC培养
完全培养基：基础培养基Alfa-MEM+10%热灭活的FBS+1%的双抗+2 mM的L-谷氨酰胺，培养至3代后用于临床研究，在排除病原微生物污染外，细胞活率超过80%即可放行使用。
（备注：养过脐带MSC的人可以自己想一想这个完全培养基能否培养出高质量的MSC？）
虽然不同脐带来源的MSC均符合定义，但是增殖速度不一样。
这个不同供体来源的脐带MSC的增殖速度不一样，那就提示我们，在比较不同组织来源的MSC的增殖能力时，最好是选择同一个供体的不同组织部位；否则的话，不同供体这个因素会影响到相互比较的结果，即不同组织部位来源的MSC出现增殖差异很可能是不同供体的差异所致，并不能反映真实的增殖情况。
疗效评价
1，膝关节腔注射后的不良反应
每组患者在MSC或透明质酸注射后，都有个别患者出现滑膜炎、膝关节局部疼痛，但没有出现发烧、感染和出血等不良后果。
2，WOMAC评分
患者经过2次MSC治疗后，疼痛减轻非常明显。在12个月时，MSC-2组的患者疼痛减少86%，残疾减少89%（p=0.001），而对照HA组分别为38%和50%。MSC-1组在整个第9个月表现出持续改善，尽管在第12个月（第二次注射HA后）达到与对照组相似的症状水平。相反，MSC-2组在研究终点之前，WOMAC和VAS均显示出稳定的改善。
在12个月的随访中，与透明质酸组相比，MSC-2治疗组的WOMAC-A（疼痛分量表）水平显著降低。对于总WOMAC，2次注射MSC的治疗组（MSC-2）患者在12个月时的得分也显著低于HA（4.2±3.9 vs 15.2±11）。同样，MSC-2治疗组的VAS显著低于HA组（2.4±2.1 vs 22.1±9.8）。
但是未检测到功能量表和SF-36的变化。
（备注：如果将MSC注射的次数增加到2-6次或更多，会不会有更好的疗效？）
当比较临床试验中患者在达到研究终点时的应答频率，如OMERACT-OARSI应答者指数标准所定义，发现2次MSC治疗的所有患者均为应答者，而对照HA组中的患者为62.5%，虽然这一变化有明显的趋势性，但是统计分析却未达到显著性（p=0.08；图3D），这提示2次MSC治疗还不够，还需要提高MSC的治疗次数。
3，软骨细胞没有再生
所有患者的膝关节通过核磁共振检查（MRI）没有发现有影像学上的差异，即关节软件和半月板软骨没有再生。
经验总结
1，该临床研究的患者选择已经很好，患者的身体状况良好，属于单纯的膝骨关节炎，因此该临床研究的数据说服力很好，即MSC的疗效受其他因素影响较少；
2，即使是同一个组织部位来源，也需要重视不同供体来源的MSC的功能程度的差异，研发能反映MSC治疗膝骨关节炎的生物学效力的功能指标，有利于提高疗效；效力包括强度（strength）和效果（effectiveness）两个因素，即相同强度（一般指浓度）下所取得的效果。
3，MSC治疗方案需要进一步优化，即多次MSC治疗的长期效果超过单纯MSC治疗，甚至可以考虑提高单次MSC的细胞数量；
4，膝关节软骨的增殖能力很差，临床实验的主要评价标准不应该以半月板修复或关节面软骨修复为标准；需要意识到MSC并不是通过分化为软骨细胞来发挥治疗作用；因而，MSC治疗膝骨关节炎的临床主要评价标准应该以膝关节的功能评分为标准，以功能康复为主；
5，通过实验证明MSC关节腔注射后的细胞代谢，即MSC存在于膝关节中的时间、被何种细胞所清除、或MSC如何做发挥作用的同时实现自我死亡；
6，非常重视上述前面的第1-5点内容。
吸取了以上6点经验教训，那么离MSC治疗膝骨关节炎的细胞药物的成功，已经不远了！
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