肿瘤的“天生杀手” - NK细胞发现简史
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撰文｜摩西
编辑｜南风
编者按// 从人们开始知道“免疫”，知道“细胞”，知道“免疫细胞”后，免疫学的队伍不断壮大，科学家们也通过持续的研究，相继发现了不同的免疫细胞，为大家揭秘人体的奥秘，致力于解决人类的疾病困境。
免疫细胞，是一个统称，所有参与了免疫应答或其相关的细胞，都可以称之为“免疫细胞”。比如我们经常听到的一些细胞名称，T或B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞，这些让人听完也不知道存在在哪里的细胞们都是免疫细胞，都会参与我们人体的免疫应答。
免疫细胞是一个大族群，即便是听到那些奇奇怪怪的细胞名称，也不要迷糊，我们会在免疫细胞简史系列挨个儿给大家介绍每个细胞的由来，让大家对这些细胞一目了然。
在本文中，小编带读者重新了解我们的老朋友——自然杀伤细胞（natural killer cell）（也称NK细胞）的发现简史
NK细胞在整个免疫体系中是什么？NK细胞主要作用就是识别和杀灭受感染的细胞、老化的细胞或癌细胞，暂将这些都称为生病细胞。NK细胞比较厉害的一点是可以在无免疫反应中清除去已被识别过的生病细胞。
NK细胞-来源：维基百科
首先提出自然杀伤细胞Natural killer cells这个概念的是Rolf Kiessling，他于 1975年在《European Journal of Immunology》上发表了两片相关文章。Rolf Kiessling是著名的瑞典医学大学卡罗林斯卡研究所（最著名的诺贝尔大会出自该所）的一名研究员。
从PubMed检索结果可以看出从1975年Kiessling提出“自然杀伤细胞”这个概念至今，关于NK细胞的研究逐年攀升。
PubMed的检索结果——来源：PUDMED.gov
Rolf Kiessling是如何发现NK细胞的呢？这还要从1975年《European Journal of Immunology》上的那两篇文章说起。
来源：PubMed
Kiessling和他的同事们在小鼠的脾脏中发现了天然的杀伤性淋巴细胞，有“溶解细胞”的功能，并且对小鼠Moloney白血病细胞具有特异性。
他们测试了8种不同肿瘤细胞株，其中5株为Moloney白血病病毒感染的淋巴瘤细胞，其余3株分别是non-MLV（非Moloney病毒感染）肿瘤细胞P815-X2、EL-4和LAA。Kiessling等进行细胞毒性试验的动力学分析，发现从接种Molone白血病病毒的小鼠体内得到的脾脏细胞在1到4个小时内可以快速诱导裂解。并且通过竞争试验发现杀伤细胞的竞争能力和对裂解的敏感性呈现高度正相关。
动力学分析——来源：公开文献
在随后的第二篇文章中，Rolf Kiessling等人在“正常小鼠中含有可以溶解细胞的细胞，且对体外生长的小鼠Moloney白血病细胞具有特异性”此结论的基础上，继续研究中发现这种杀伤细胞在脾脏中最常见，淋巴结和骨髓含有少量的，而胸腺中存在的几乎无杀伤活性。杀伤细胞活性的高峰期出现在一到三个月（相当于人类2-7岁）龄小鼠中。
其中很重要的一点是他们发现来自遗传性无胸腺小鼠的脾细胞与来自相同菌株的正常小鼠的脾细胞具有同样的杀伤活性。在此基础上，他们开始决定分离这些具有杀伤活性的细胞，最后发现这些细胞具有小淋巴细胞的形态，这就是“自然杀伤细胞”从被发现到被分离出来的最初过程。
来源-公开文献
在NK细胞概念被提出的第二年（1976年），一篇发表在nature上的文章引起了极大的关注。卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccine，简称BCG）是一种最初被用于预防结核病的疫苗，最早使用发生在1921年，目前是世界上使用最广泛的疫苗之一。
大家听到这里也许还没想起来这是什么疫苗，其实卡介苗的发明来自牛痘，您是不是想起来这是什么疫苗了？就是在八九十年代咱们父母那辈包括一些90后胳膊上都会有的一个接种疫苗的疤痕（如下图）。有些人的胳膊上可能比下图所示的疤痕要更大，小编甚至见到过胳膊上好几个这种疤痕连在一起的接种点！不过好在后面出生的孩子们比较幸运了，不用在胳膊上留很大的疤痕也能正常接种卡介苗。
来源-维基百科
话说回来，这篇nature上发表的文章到底介绍了什么？卡介苗和NK细胞又有什么关系？来自美国约翰·霍普金斯大学一些研究员用卡介苗给小鼠注射，发现小鼠体内出现一类杀伤性细胞，而且发现这类细胞不具有同B和T淋巴细胞、巨噬细胞和K细胞相关的细胞特征。这一发现更加佐证了自然杀伤细胞的存在。
随即1977年，人类自然杀伤细胞被发现，在此之前有关自然杀伤细胞的报道都是来自于小鼠。剑桥大学的Karpas团队研究报道了人类自然杀伤细胞，并对其进行染色，在800倍镜下拍摄到了子类自然杀伤细胞的形态（如下图）。
至此，关于自然杀伤细胞的研究便在全世界各地如火如荼展开。科学家们致力于研究NK细胞上的受体、信号通路等机制，并尝试应用于解决人类的疾病，例如现在的NK细胞疗法，以及CAR-NK细胞疗法。（忘记CAR-NK的快去翻一翻小编之前的文章！《破解天价困局，CAR-T来了，CAR-NK还远吗？》)NK细胞被提出至今已有四十余年，这短短的四十年间科学家们已经将这个极具潜力的免疫细胞玩转到医学领域，相信未来NK细胞也会不负众望，为人类造更多的福！
视频：《田志刚院士：NK细胞，肿瘤的“天生杀手”》
参考文献
1. WIKIPEDIA. 免疫细胞. [EB/OL]. [2021-08-12]. https://zh.wikipedia.org/wiki/免疫細胞.
2. Kiessling R, Klein E, Wigzell H. "Natural" killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur J Immunol. 1975 Feb;5(2):112-7. doi: 10.1002/eji.1830050208. PMID: 1234049.
3. Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H. "Natural" killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell. Eur J Immunol. 1975 Feb;5(2):117-21. doi: 10.1002/eji.1830050209. PMID: 1086218.
4. WIKIPEDIA. 卡介苗. [EB/OL]. [2021-10-18]. https://zh.wikipedia.org/wiki/卡介苗.
5. Wolfe SA, Tracey DE, Henney CS. Introduction of "natural" killer' cells by BCG. Nature. 1976 Aug 12;262(5569):584-6. doi: 10.1038/262584a0. PMID: 785281.
6. Karpas A. A humoral cytotoxic substance produced by a human killer cell line. Br J Cancer. 1977 Oct;36(4):437-45. doi: 10.1038/bjc.1977.212. PMID: 412508; PMCID: PMC2025377.
volume 13, Article number: 441 (2022)
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