《Cell》：免疫系统老化-带动NK细胞功能下降
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撰文｜摩西
编辑｜南风
近日，在英国拉夫堡大学研究者发表于自然杂志上的一篇综述表明：人体随着年龄的增长，导致免疫系统衰老，而伴随着行使免疫监视功能的NK细胞活性及功能的下降，传染病、恶性肿瘤等问题将不请自来。
在这篇综述中，笔者讨论了已知的与年龄相关的NK细胞功能障碍的驱动因素，以促进大众客观了解补救与年龄相关的NK细胞功能下降的方法。
老龄化是导致发达国家发病和死亡率的最重要原因，在发展中国家也越来越多。免疫衰老是与年龄相关的免疫功能下降，是与年龄相关的影响健康的不良因素。随着年龄的增长，人体对传染病的易感性急剧增加（包括与年龄相关的COVID-19发病率和死亡率的急剧上升）。除免疫衰老外，与衰老相关的慢性炎症也可导致疾病的发生。
NK细胞属于第一组先天淋巴细胞 (ILC1) 家族的大颗粒先天免疫细胞。它们作为免疫第一反应者发挥着至关重要的作用，NK细胞可迅速消除感染病毒或携带病原体的细胞以及癌细胞。近期的一些研究将NK细胞确定为衰老细胞免疫监视的主要参与者 ，NK细胞随着年龄的增长而积累，并与炎症、几种与年龄相关的衰老疾病以及潜在的生物衰老过程有关。然而，老年人NK细胞数量增多，但与适应性免疫系统中的细胞相比，衰老对NK细胞的影响也较为明显。
免疫系统老化对NK细胞功能的影响
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免疫中的NK细胞
NK细胞通过直接细胞间接触的细胞毒性 (NKCC) 和分泌细胞因子，如干扰素γ (INF-γ) 或肿瘤坏死因子α (TNF-α) 来消除病变细胞，将额外的免疫细胞募集到感染或炎症部位。NK细胞约占外周血淋巴细胞 (PBMC) 的5-10%，在成年人体内循环的NK细胞约为20亿个。NK 细胞存在于不同的组织中，包括骨髓、淋巴结、肝脏、皮肤、肺，以及在较小程度上存在于次级淋巴器官。NK细胞可以作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，通过其共刺激配体（例如CD40L和OX40L）与T细胞和B细胞相互作用，从而进一步促进NK细胞分化。
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NK细胞数量和亚群随年龄的变化
几项研究已经描述了体内循环NK细胞的绝对数量以及NK细胞亚群的分布，随着年龄的增长而发生的变化。（表1）。
上表汇总了在整个衰老过程中自然杀伤细胞表型、亚群和细胞毒性的变化；自然杀伤细胞表型、亚群分布和细胞毒性的年龄相关变化总结；自然杀伤细胞表型、亚群分布和对癌细胞系的细胞毒性的年龄相关变化。
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年龄对NK细胞因子产生和分泌的影响
NK细胞的细胞毒性亚型和功能降低与病毒感染和癌症的风险增加有关。激活NK细胞有助于协调更广泛的免疫反应，包括巨噬细胞和中性粒细胞在癌症及感染部位的募集，以清除病变和衰老的细胞。
随着年龄的增长，导致NK细胞功能障碍的一个潜在原因可能是全身环境的变化。特别值得注意的是人类白细胞介素2 (IL-2) 的产生，随年龄增长而下降，IL-2是NK细胞因子分泌的有效增强剂。
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NK细胞毒活性随年龄的变化
NK细胞活性下降与传染病发病率增加有关。例如，全部位浸润性癌症和许多个体癌症类型的成人癌症发病率和死亡率，随着年龄的增长而逐渐上升。
NK 细胞监测提供了针对癌前细胞和癌细胞的早期防御作用。在动物实验中，NK细胞活性降低会导致肿瘤发病率升高或转移率增加。与健康对照组相比，家族性黑色素瘤患者的亲属和家族癌症发病率高的个体的NK细胞活性较低；同样，NK细胞毒性的减少与肝硬化患者预期进展为肝癌的风险升高相关。
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衰老环境对NK细胞的影响
到目前为止，多数研究集中关注在NK细胞随年龄增长的主要细胞自主变化上。而笔者认为，NK细胞成熟过程中局部微环境的变化，或衰老过程中异常细胞部位的局部变化，也可能扭曲NK细胞的行为。
衰老引发的慢性炎性环境，与年龄相关的疾病（例如肌肉减少症、肥胖症 和阿尔茨海默氏症）发病率和死亡率密切相关。有研究者将从年轻小鼠中分离的NK细胞移植到年老小鼠体内，发现NK细胞功能显著受损；而将从老年小鼠中分离的NK细胞转移到年轻小鼠中，NK细胞似乎完全恢复了细胞毒性。
这些发现表明宿主组织微环境对衰老过程中NK细胞功能的影响很大，并且与人NK细胞的体外刺激实验一致。
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利用NK细胞作为免疫治疗剂
如前所述，NK细胞是负责在伤口修复、发育和其他生理过程，以及衰老或患病组织中清除衰老细胞的主要淋巴细胞。因此，了解了NK细胞功能随年龄下降的原因，可使我们能够制定治疗策略来恢复或加强对衰老细胞的免疫监视能力。
笔者认为，一种潜在的方法是通过补充扩增和工程化的NK细胞的转移疗法来强化免疫系统。NK 细胞，是衰老细胞免疫监视的主要参与者，在癌症背景下，CAR-NK 细胞也比CAR-T 疗法具有许多潜在优势。首先，NK细胞释放的细胞因子不会导致全身性炎症反应，这种“细胞因子释放综合征”是 CAR-T 疗法的一个关键副作用。此外，在体内对肿瘤细胞进行攻击后，CAR-NK 细胞在体内的持续时间较短于CAR-T细胞，这降低了移植物抗宿主病和恶性转化的风险。
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观点和结论
NK细胞在对抗癌症、疾病、衰老和感染方面发挥着关键作用，但它们的功能随着年龄的增长而下降。作为免疫衰老的一部分，NK 细胞细胞毒性的下降可能是导致老年人对病毒感染的易感性增加、总体疾病负担增加以及衰老细胞和癌细胞积累的主要原因。这些见解可以帮助制定量身定制的干预策略，从而恢复NK细胞的功能，或者能够增强同种异体或自体细胞的力量。
最近一项使用大规模细胞术（ CyTOF）的研究基于 35 种细胞表面抗原的独特组合，在给定个体中发现了6000到30,000种不同的NK 细胞表型，其表达是确定的遗传因素和环境。表面抗原和表型表达随年龄变化的进一步表征，对于开发更好的治疗干预措施以改善与年龄相关的疾病的NK细胞功能非常重要。
同种异体NK细胞的移植在癌症治疗中显示出巨大的前景。一些研究显示，移植年轻的同种异体或脐带血来源的NK细胞，治疗各种与年龄相关的疾病和衰老极具前景 。总之，人们对NK细胞功能随年龄的变化了解很多，但对驱动它的因素知之甚少。新的工具和技术将越来越多地促进对 NK 细胞衰老的理解和治疗干预，让越来越高龄的人过上远离感染、癌症和衰老的生活，并最终推动长寿疗法的革命。
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